Траметиниб (Mekinist) — что это? Одобрение FDA, регистрация в Турции и возмещение стоимости

• Одобрен FDA: да (дата первого одобрения: 29 мая 2013 года)
• Торговое название: Mekinist
• Название действующего вещества: траметиниб
• Способ применения: внутрь, таблетки
• Класс: ингибитор передачи сигнала, ингибитор MEK
• Категория: таргетный препарат
• Производитель: Novartis
• Распространение в Турции: Novartis
• Онкологические заболевания, при которых одобрен: неоперабельная или метастатическая меланома с мутацией BRAF V600E или V600K; немелкоклеточный рак легкого с мутацией BRAF V600E; анапластический рак щитовидной железы с мутацией BRAF V600E; солидные опухоли с мутацией BRAF V600E, при которых удовлетворительные варианты лечения исчерпаны.

Что такое Mekinist с действующим веществом траметиниб?

Mekinist с действующим веществом траметиниб — биологическое лечебное средство, которое при некоторых видах рака с мутациями BRAF V600E или V600K обратимо подавляет ферменты MEK1 и MEK2, останавливая рост и размножение клеток. Воздействуя на пути передачи сигнала, оно помогает предотвращать прогрессирование рака.

В настоящее время траметиниб чаще всего применяют с анти-BRAF препаратом Tafinlar с действующим веществом дабрафениб в комбинации.

Каков механизм действия?

• Mekinist обратимо блокирует два специальных фермента — MEK1 и MEK2. Они играют важную роль в росте и размножении клеток.
• Блокирование этих ферментов останавливает нижестоящие этапы пути ERK — внеклеточной сигнал-регулируемой киназы, передающего внешние сигналы. Это препятствует бесконтрольному росту и размножению клеток.
• Особенно эффективно подавляется рост клеток меланомы с мутацией BRAF-V600.

История одобрений FDA (Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США)

• 16 марта 2023 года: Комбинация Tafinlar + Mekinist компании Novartis получила одобрение FDA для детей с глиальными опухолями низкой степени злокачественности и мутацией BRAF V600E.
• 22 июня 2022 года: Комбинация Tafinlar + Mekinist компании Novartis получила первое опухоль-агностическое одобрение при солидных опухолях с мутацией BRAF V600E.
• 4 мая 2018 года: FDA одобрило Tafinlar + Mekinist при BRAF-положительном анапластическом раке щитовидной железы.
• 30 апреля 2018 года: Novartis получила одобрение FDA для Tafinlar + Mekinist в адъювантном лечении меланомы с мутацией BRAF V600.
• 22 июня 2017 года: Таргетная комбинация Tafinlar + Mekinist компании Novartis получила одобрение FDA при метастатическом немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ) с мутацией BRAF V600E.
• 9 января 2014 года: GSK получила ускоренное одобрение FDA для комбинации Mekinist (траметиниб) и Tafinlar (дабрафениб).
• 29 мая 2013 года: FDA одобрило Mekinist (траметиниб) для лечения распространенной меланомы.
• 1 мая 2013 года: в США дата решения по траметинибу в соответствии с PDUFA (Prescription Drug User Fee Act) была перенесена на 3 сентября 2013 года.

Регистрация в Турции

Зарегистрированные в Турецкой Республике терапевтические показания Mekinist:

Терапевтические показания:

• В сочетании с дабрафенибом до прогрессирования при местном рецидиве или метастатической злокачественной меланоме с мутацией BRAF V600 у пациентов, ранее не получавших ингибиторов пути RAF, с ECOG 0-1, прогрессированием после местного лечения и невозможностью его повторения. После прогрессирования продолжение траметиниба в монотерапии или комбинации не допускается.
• В сочетании с дабрафенибом траметиниб показан для адъювантного лечения взрослых с меланомой III стадии и мутацией BRAF V600 E после полной резекции. Максимальная продолжительность адъювантного применения — 12 месяцев. При прогрессировании в этот период применять нельзя. После прогрессирования траметиниб не может продолжаться ни отдельно, ни в комбинации.
• В сочетании с дабрафенибом до прогрессирования показан при местнораспространенном или метастатическом немелкоклеточном раке легкого с мутацией BRAF V600 E, подтвержденной аккредитованной лабораторией, при отсутствии или неизвестном статусе мутаций EGFR или ALK, ECOG 0-1, достаточном резерве костного мозга (нейтрофилы 1500, тромбоциты более 100000), достаточной функции печени и почек (ALT, AST, билирубин и сывороточный креатинин не более чем в 1,5 раза выше нормы) и нормальной фракции выброса левого желудочка. Начинать траметиниб как монотерапию по этим показаниям не следует. Если дабрафениб отменен из-за связанных с ним осложнений, можно продолжать монотерапию.

Возмещается ли стоимость траметиниба?

Учреждение социального обеспечения Турции (SGK) возмещает Mekinist в следующих случаях:

• До прогрессирования в сочетании с дабрафенибом при местном рецидиве или метастатической злокачественной меланоме с мутацией BRAF V600 у ранее не получавших ингибиторов RAF пациентов с ECOG 0-1, прогрессированием после местного лечения и невозможностью его повторного применения.
• В течение 12 месяцев адъювантной терапии после полной резекции у взрослых с меланомой III стадии и мутацией BRAF V600 E при сочетании с дабрафенибом до прогрессирования.

Цена: по состоянию на август 2025 года аптечная розничная цена Mekinist 2mg, 30 таблеток: 90397,34 TL, Mekinist 0,5 mg, 30 таблеток 22681,82 TL.

В каких случаях пазопаниб включен в перечень препаратов для применения вне зарегистрированных показаний без дополнительного разрешения TİTCK в Турции?

ЗЛОКАЧЕСТВЕННАЯ МЕЛАНОМА: Допускается адъювантное применение при III стадии и положительном статусе BRAF V600K.

КОЛОРЕКТАЛЬНЫЙ РАК IV СТАДИИ: При положительном статусе BRAF V600E допускается применение дабрафениба и траметиниба с цетуксимабом или панитумумабом во 2-й и последующих линиях.

GBM (МУЛЬТИФОРМНАЯ ГЛИОБЛАСТОМА): Допускается применение при положительной мутации BRAF (V600E) и прогрессировании после химиолучевой терапии и темозоломида.

РАК ЖЕЛЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙ IV СТАДИИ: При наличии мутации BRAF V600E допускается дабрафениб и траметиниб с цетуксимабом или панитумумабом во 2-й и последующих линиях.

Механизмы устойчивости

• Усиление или активация пути PI3K/AKT: этот клеточный путь обеспечивает рост и выживание. Чтобы обойти действие Mekinist, он может становиться активнее.
• Повторная активация сигнального пути MAPK: Mekinist подавляет путь MAPK, но некоторые клетки повторно активируют его, развивая устойчивость.
• Появление мутаций MEK2: фермент MEK2 — одна из мишеней Mekinist. Его мутации могут ослаблять действие препарата.
• Наличие мутаций NRAS: мутации NRAS изменяют пути контроля сигналов роста и могут приводить к устойчивости к Mekinist.
• Повышение активности или экспрессии пути HER2-neu: его активация может ослаблять воздействие Mekinist на клетки и вызывать устойчивость к лечению.

Всасывание

Биодоступность при приеме внутрь составляет около 70%. Максимальная концентрация в плазме достигается через 1,5 часа. При приеме с жирной пищей значения Cmax, Tmax и AUC снижаются.

Распределение

Траметиниб в высокой степени связывается с белками плазмы (97,4%).

Метаболизм

Траметиниб метаболизируется преимущественно в печени путем деацетилирования или глюкуронирования. Основное выведение — с калом, более 80%; почечное выведение составляет менее 20%. Средний терминальный период полувыведения — 4-5 дней.

Диапазон доз

• Для взрослых: рекомендуемая доза отдельно или с дабрафенибом — 2 mg один раз в сутки. Принимать не менее чем за 1 час до или через 2 часа после еды.
• Для детей: дозу определяют по массе тела; она указана в инструкции к препарату.

Лекарственные взаимодействия

Выраженные лекарственные взаимодействия не зарегистрированы.

На что следует обратить внимание

1. Контроль функции сердца: LVEF, фракцию выброса левого желудочка, следует оценивать исходно и периодически во время лечения. Приблизительно у 10% пациентов кардиомиопатия может развиться в среднем в течение 63 дней терапии. При снижении LVEF на 10% от исходного уровня лечение следует приостановить. При симптомной кардиомиопатии или стойком бессимптомном снижении LVEF, не проходящем в течение 4 недель, лечение следует окончательно прекратить.
2. Нарушения зрения: пациентов следует предупредить о возможности нарушений зрения.
3. Офтальмологические осмотры: в начале лечения и при новых изменениях зрения необходим тщательный осмотр для исключения отслойки сетчатки или окклюзии ее вен.
4. Наблюдение за легочными симптомами: при новых или нарастающих легочных симптомах лечение следует приостановить. Если диагностированы связанные с терапией пневмония или интерстициальное заболевание легких (ILD), лечение следует прекратить.
5. Кожная токсичность и инфекции: необходимо отслеживать тяжелую кожную токсичность и вторичные инфекции. Среднее время до ее появления — 15 дней, до разрешения — 48 дней.
6. Тестирование BRAF: для подтверждения мутации BRAF-V600E или BRAF-V600K следует провести диагностический тест, одобренный FDA. Он необходим для определения пациентов, которым показан траметиниб.
7. Нарушение функции печени: при легком нарушении коррекция дозы не рекомендуется; при умеренном или тяжелом — применять с осторожностью.
8. Нарушение функции почек: при легком или умеренном нарушении коррекция дозы не рекомендуется; при тяжелом — применять с осторожностью.
9. Беременность и грудное вскармливание: траметиниб может повредить плоду. Женщинам репродуктивного возраста необходима эффективная контрацепция во время лечения и 4 месяца после последней дозы. Грудное вскармливание не рекомендуется во время терапии и 4 месяца после последней дозы.

Побочные эффекты

• Кардиотоксичность: кардиомиопатия.
• Офтальмологические побочные эффекты: отслойка сетчатки и окклюзия вен сетчатки.
• Легочная токсичность: симптомы ILD: кашель, одышка, гипоксия.
• Кожная токсичность: сыпь, дерматит, ладонно-подошвенный синдром, эритема, зуд.
• Желудочно-кишечные побочные эффекты: диарея, мукозит, боль в животе.
• Гипертония
• Лимфедема