ترامتینیب (Mekinist) چیست؟ تأیید FDA، مجوز و وضعیت بازپرداخت در ترکیه

• تأیید FDA: بله (تاریخ نخستین تأیید: 29 مه 2013)
• نام تجاری: Mekinist
• نام مادهٔ مؤثره: ترامتینیب
• روش مصرف: خوراکی، به شکل قرص
• رده: مهارکنندهٔ انتقال پیام، مهارکنندهٔ MEK
• دسته: عامل هدفمند
• تولیدکننده: Novartis
• عرضه در ترکیه: Novartis
• سرطان‌های دارای تأیید: ملانوم غیرقابل‌جراحی یا متاستاتیک با جهش BRAF V600E یا V600K؛ سرطان ریهٔ غیرسلول‌کوچک با جهش BRAF V600E؛ سرطان آناپلاستیک تیروئید با جهش BRAF V600E؛ تومورهای جامد با جهش BRAF V600E که گزینه‌های درمانی رضایت‌بخش آنها تمام شده‌اند.

Mekinist با مادهٔ مؤثرهٔ ترامتینیب چیست؟

Mekinist با مادهٔ مؤثرهٔ ترامتینیب، عامل درمانی زیستی است که در بعضی سرطان‌های دارای جهش BRAF V600E یا V600K، با مهار برگشت‌پذیر آنزیم‌های MEK1 و MEK2 رشد و تکثیر سلول را متوقف می‌کند، مسیرهای انتقال پیام را هدف می‌گیرد و از این راه به جلوگیری از پیشرفت سرطان کمک می‌کند.

ترامتینیب امروزه بیشتر با Tafinlar با مادهٔ مؤثرهٔ دابرافنیب ، دارویی ضد BRAF، به‌صورت ترکیبی مصرف می‌شود.

سازوکار اثر آن چگونه است؟

• Mekinist دو آنزیم مشخص به نام MEK1 و MEK2 را به‌صورت برگشت‌پذیر مسدود می‌کند. این آنزیم‌ها در رشد و تکثیر سلول‌ها نقش مهمی دارند.
• مهار این آنزیم‌ها، مراحل پایین‌دست مسیر ERK یا کیناز تنظیم‌شونده با پیام خارج‌سلولی را متوقف می‌کند؛ مسیری که پیام‌های بیرون سلول را منتقل می‌کند. این وضعیت از رشد و تکثیر کنترل‌نشدهٔ سلول‌ها جلوگیری می‌کند.
• به‌ویژه در متوقف کردن رشد سلول‌های ملانوم دارای جهش BRAF-V600 مؤثر است.

تاریخچهٔ تأیید سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA)

• 16 مارس 2023: ترکیب Tafinlar + Mekinist شرکت Novartis، برای بیماران کودک دارای تومورهای گلیال درجه‌پایین با جهش BRAF V600E تأیید FDA گرفت.
• 22 ژوئن 2022: ترکیب Tafinlar + Mekinist شرکت Novartis، نخستین تأیید مورد مصرف مستقل از نوع تومور را برای تومورهای جامد دارای جهش BRAF V600E دریافت کرد.
• 4 مه 2018: FDA ترکیب Tafinlar + Mekinist را برای درمان سرطان آناپلاستیک تیروئید BRAF مثبت تأیید کرد.
• 30 آوریل 2018: Novartis تأیید FDA را برای ترکیب Tafinlar + Mekinist در درمان کمکی ملانوم دارای جهش BRAF V600 دریافت کرد.
• 22 ژوئن 2017: درمان ترکیبی هدفمند Tafinlar + Mekinist شرکت Novartis، برای سرطان ریهٔ غیرسلول‌کوچک متاستاتیک (KHDAK) با جهش BRAF V600E تأیید FDA گرفت.
• 9 ژانویهٔ 2014: GSK تأیید تسریع‌شدهٔ FDA را برای ترکیب Mekinist (ترامتینیب) و Tafinlar (دابرافنیب) دریافت کرد.
• 29 مه 2013: FDA داروی Mekinist (ترامتینیب) را برای درمان ملانوم پیشرفته تأیید کرد.
• 1 مه 2013: تاریخ تأیید PDUFA (Prescription Drug User Fee Act) ترامتینیب در ایالات متحده تا 3 سپتامبر 2013 تمدید شد.

مجوز در ترکیه

مواردی که Mekinist در جمهوری ترکیه برای آنها مجوز دارد و موارد مصرف درمانی آن، چنین بیان شده‌اند:

موارد مصرف درمانی:

• مصرف همراه با دابرافنیب تا پیشرفت بیماری، برای بیماران ملانوم بدخیم عودکردهٔ موضعی یا متاستاتیک با جهش BRAF V600 کاربرد دارد که پیش‌تر هیچ مهارکنندهٔ مسیر RAF دریافت نکرده‌اند، امتیاز عملکرد ECOG آنان 0-1 است، پس از درمان‌های موضعی پیشرفت کرده‌اند و تکرار درمان موضعی برایشان ممکن نیست. پس از پیشرفت بیماری، ادامهٔ ترامتینیب به‌تنهایی یا ترکیبی مجاز نیست.
• ترامتینیب همراه با دابرافنیب برای درمان کمکی بزرگسالان دارای ملانوم مرحلهٔ III با جهش BRAF V600 E، پس از برداشت کامل تومور کاربرد دارد. در درمان کمکی حداکثر 12 ماه قابل‌استفاده است و در بیمارانی که طی این مدت پیشرفت می‌کنند، نباید مصرف شود. پس از پیشرفت بیماری، ادامهٔ ترامتینیب به‌تنهایی یا ترکیبی مجاز نیست.
• مصرف همراه با دابرافنیب تا پیشرفت بیماری، برای بیماران سرطان ریهٔ غیرسلول‌کوچک موضعی پیشرفته یا متاستاتیک کاربرد دارد که جهش BRAF V600 E در آزمایشگاه معتبر برایشان شناسایی شده، جهش EGFR یا ALK ندارند یا وضعیت آن نامشخص است، امتیاز ECOG برابر با 0-1 و ذخیرهٔ مغز استخوان کافی دارند (شمار نوتروفیل 1500، شمار پلاکت بیش از 100000)، عملکرد کبد و کلیه کافی است (ALT، AST، بیلی‌روبین و کراتینین سرم حداکثر 1,5 برابر طبیعی) و کسر جهشی بطن چپ در محدودهٔ طبیعی قرار دارد. شروع ترامتینیب به‌تنهایی در این موارد مصرف مناسب نیست. اگر دابرافنیب به علت عوارض ناشی از آن قطع شود، ترامتینیب می‌تواند به‌صورت تک‌درمانی ادامه یابد.

آیا ترامتینیب پوشش بازپرداخت دارد؟

موارد درمانی تحت پوشش بازپرداخت Mekinist از سوی سازمان تأمین اجتماعی ترکیه (SGK) چنین‌اند:

• هزینهٔ مصرف همراه با دابرافنیب تا پیشرفت بیماری برای بیماران ملانوم بدخیم عودکردهٔ موضعی یا متاستاتیک با جهش BRAF V600، از سوی سازمان پرداخت می‌شود؛ بیمارانی که پیش‌تر مهارکنندهٔ مسیر RAF دریافت نکرده‌اند، امتیاز ECOG آنان 0-1 است، پس از درمان موضعی پیشرفت کرده‌اند و تکرار درمان موضعی برایشان ممکن نیست.
• هزینهٔ ترامتینیب همراه با دابرافنیب تا پیشرفت بیماری، در درمان کمکی 12 ماههٔ بزرگسالان دارای ملانوم مرحلهٔ III با جهش BRAF V600 E پس از برداشت کامل، از سوی سازمان پرداخت می‌شود.

قیمت: قیمت فروش داروخانه تا اوت 2025 برای Mekinist 2mg، بستهٔ 30 قرصی:  90397,34 TL، Mekinist 0.5 mg، بستهٔ 30 قرصی، 22681,82 TL است.

وضعیت پازوپانیب در فهرست داروهای قابل‌مصرف خارج از موارد تأییدشده، بدون دریافت تأیید اضافی TİTCK، چیست؟

ملانوم بدخیم: مصرف در درمان کمکی بیماران مرحلهٔ III با BRAF V600K مثبت مناسب است.

سرطان کولورکتال مرحلهٔ IV: در صورت BRAF V600E مثبت، مصرف دابرافنیب و ترامتینیب همراه با ستوکسیماب یا پانیتوموماب در خط 2 و پس از آن مناسب است.

GBM (گلیوبلاستوما مولتی‌فرم): مصرف در بیماران دارای جهش BRAF (V600E) که پس از KRT و تموزولوماید پیشرفت کرده‌اند، مناسب است.

سرطان مجاری صفراوی مرحلهٔ IV: در صورت وجود جهش BRAF V600E، مصرف دابرافنیب و ترامتینیب همراه با ستوکسیماب یا پانیتوموماب در خط 2 و پس از آن مناسب است.

سازوکار مقاومت

• افزایش یا فعال شدن مسیر PI3K/AKT: این مسیر سلولی رشد و بقای سلول‌ها را فراهم می‌کند و ممکن است برای غلبه بر اثر Mekinist فعال‌تر شود.
• فعال شدن دوبارهٔ مسیر پیام‌رسانی MAPK: Mekinist مسیر MAPK را مهار می‌کند، اما بعضی سلول‌ها با فعال کردن دوبارهٔ این مسیر ممکن است به آن مقاوم شوند.
• ایجاد جهش‌های MEK2: آنزیم MEK2 یکی از اهداف Mekinist است و جهش‌های آن ممکن است اثر دارو را کاهش دهند.
• وجود جهش‌های NRAS: جهش‌های NRAS بر مسیرهای کنترل‌کنندهٔ پیام‌های رشد سلولی اثر می‌گذارند و ممکن است به مقاومت به Mekinist منجر شوند.
• افزایش فعالیت یا بیان مسیر HER2-neu: فعال شدن این مسیر ممکن است اثر Mekinist بر سلول‌ها را کاهش دهد و در برابر درمان مقاومت ایجاد کند.

جذب

فراهمی زیستی خوراکی آن حدود 70% است و پس از 1.5 ساعت به بیشترین غلظت پلاسمایی می‌رسد. مصرف همراه با غذای پرچرب با کاهش Cmax، Tmax و AUC همراه است.

توزیع

ترامتینیب به میزان بالایی (97.4%) به پروتئین‌های پلاسما متصل می‌شود.

متابولیسم

ترامتینیب عمدتاً از راه دِاستیلاسیون یا مسیرهای زیست‌تبدیل گلوکورونیداسیون در کبد متابولیزه می‌شود. دفع بیشتر از راه مدفوع، بیش از 80%، انجام می‌شود و دفع کلیوی کمتر از 20% است. میانگین نیمه‌عمر نهایی 4-5 روز است.

محدودهٔ دوز

• برای بزرگسالان: دوز پیشنهادی به‌تنهایی یا همراه با دابرافنیب، روزی یک‌بار 2 mg است. باید دست‌کم 1 ساعت پیش از غذا یا 2 ساعت پس از آن مصرف شود.
• برای بیماران کودک: دوز بر اساس وزن بدن تعیین می‌شود و در بروشور بسته ذکر شده است.

تداخلات دارویی

تداخل دارویی چشمگیری گزارش نشده است.

موارد نیازمند توجه

1. پایش عملکرد قلب: LVEF یا کسر جهشی بطن چپ باید در آغاز و به‌طور دوره‌ای در طول درمان ارزیابی شود. حدود 10% بیماران ممکن است به‌طور متوسط طی 63 روز درمان به کاردیومیوپاتی مبتلا شوند. اگر LVEF نسبت به سطح پیش از درمان 10% کاهش یابد، درمان باید متوقف شود؛ در کاردیومیوپاتی علامت‌دار یا کاهش مداوم و بی‌علامت LVEF که ظرف 4 هفته برطرف نشود، درمان باید کاملاً قطع شود.
2. اختلالات بینایی: بیماران باید از احتمال اختلال بینایی آگاه شوند.
3. معاینات چشم: برای رد احتمال جداشدگی شبکیه یا انسداد ورید شبکیه، باید در آغاز و در صورت تغییر تازهٔ بینایی، معاینهٔ دقیق چشم انجام شود.
4. پایش علائم ریوی: در بیماران دارای علائم ریوی تازه یا پیشرونده، درمان باید متوقف شود و در صورت تشخیص پنومونی ناشی از درمان یا بیماری بینابینی ریه (ILD)، درمان باید قطع شود.
5. سمیت پوستی و عفونت‌ها: بیماران باید از نظر سمیت شدید پوستی و عفونت‌های ثانویه پایش شوند. میانگین زمان بروز سمیت پوستی 15 روز و میانگین زمان برطرف شدن آن 48 روز است.
6. آزمون BRAF: برای تأیید وجود جهش‌های BRAF-V600E یا BRAF-V600K باید آزمون تشخیصی مورد تأیید FDA انجام شود. این آزمون برای تعیین بیماران مناسب دریافت ترامتینیب ضروری است.
7. اختلال عملکرد کبد: در اختلال خفیف عملکرد کبد، تنظیم دوز توصیه نمی‌شود؛ اما در اختلال متوسط یا شدید باید با احتیاط مصرف شود.
8. اختلال عملکرد کلیه: در اختلال خفیف یا متوسط عملکرد کلیه، تنظیم دوز توصیه نمی‌شود؛ اما در اختلال شدید باید با احتیاط مصرف شود.
9. بارداری و شیردهی: ترامتینیب ممکن است به جنین آسیب برساند. زنان دارای توان باروری باید در طول درمان و تا 4 ماه پس از آخرین دوز از روش مؤثر جلوگیری از بارداری استفاده کنند. شیردهی در طول درمان و تا 4 ماه پس از آخرین دوز توصیه نمی‌شود.

عوارض جانبی

• سمیت قلبی: کاردیومیوپاتی.
• عوارض چشمی: جداشدگی شبکیه و انسداد ورید شبکیه.
• سمیت ریوی: نشانه‌های ILD، شامل سرفه، تنگی نفس و هیپوکسی.
• سمیت پوستی: بثورات پوستی، درماتیت، سندرم دست‌وپا، قرمزی و خارش.
• عوارض گوارشی: اسهال، موکوزیت و درد شکم.
• پرفشاری خون
• لنف‌ادم