Trametinib (Mekinist) Nedir? FDA Onayı, Türkiye Ruhsatı ve Geri Ödeme Durumu

• FDA Onaylı: Evet (İlk onay tarihi: 29 Mayıs 2013)
• Kutu Adı: Mekinist
• Etken Madde Adı: Trametinib
• Uygulama Şekli: Oral, tablet formu
• Sınıfı: Sinyal Transdüksiyon İnhibitörü, MEK İnhibitörü
• Kategori: Hedefe yönelik ajan
• Üretici: Novartis
• Türkiye Dağılımı: Novartis
• Onaylı Olduğu Kanserler: BRAF V600E veya V600K mutasyonu pozitif inoperable veya metastatik melanom, BRAF V600E mutasyonu pozitif küçük hücreli dışı akciğer kanseri, BRAF V600E mutasyonu pozitif anaplastik tiroid kanseri, tatmin edici tedavi seçenekleri tükenmiş BRAF V600E mutasyonu pozitif solid tümörler.

Trametinib Etken Maddeli Mekinist Nedir?

Trametinib etken maddeli Mekinist, BRAF V600E veya V600K mutasyonuna sahip bazı kanser türlerinde, MEK1 ve MEK2 enzimlerini geri dönüşümlü olarak inhibe ederek hücre büyümesi ve çoğalmasını durduran, sinyal transdüksiyon yolaklarını hedefleyen ve böylece kanserin ilerlemesini önlemeye yardımcı olan biyolojik bir tedavi ajanıdır.

Trametinib günümüzde çoğunlukla, bir anti-BRAF ilaç olan dabrafenib etken maddeli Tafinlar ile kombine kullanılır.

Etki Mekanizması Nasıldır?

• Mekinist, MEK1 ve MEK2 adı verilen iki özel enzimi geri dönüşümlü şekilde bloke eder. Bu enzimler, hücrelerin büyüme ve çoğalmasında önemli rol oynar.
• Bu enzimlerin engellenmesi, hücre dışından gelen sinyalleri ileten bir yolak olan ERK (ekstraselüler sinyal-regüle edilen kinaz) yolunun aşağı kademedeki adımlarını durdurur. Bu durum, hücrelerin kontrolsüz bir şekilde büyümesini ve çoğalmasını engeller.
• Özellikle BRAF-V600 mutasyonu taşıyan melanom hücrelerinin büyümesini durdurmada etkilidir.

FDA (ABD Gıda ve İlaç İdaresi) Onay Tarihçesi

• 16 Mart 2023: Novartis’in Tafinlar + Mekinist kombinasyonu, BRAF V600E mutasyonlu düşük dereceli glial tümörleri olan pediatrik hastalar için FDA onayı aldı.
• 22 Haziran 2022: Novartis’in Tafinlar + Mekinist kombinasyonu, BRAF V600E mutasyonlu solid tümörler için ilk tümör agnostik endikasyon onayını aldı.
• 4 Mayıs 2018: FDA, BRAF pozitif anaplastik tiroid kanseri tedavisi için Tafinlar + Mekinist kombinasyonuna onay verdi.
• 30 Nisan 2018: Novartis, BRAF V600 mutasyonlu melanomun adjuvan tedavisi için Tafinlar + Mekinist kombinasyonu için FDA onayı aldı.
• 22 Haziran 2017: Novartis’in hedefe yönelik kombinasyon tedavisi Tafinlar + Mekinist, BRAF V600E mutant metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) için FDA onayı aldı.
• 9 Ocak 2014: GSK, Mekinist (trametinib) ve Tafinlar (dabrafenib) kombinasyonunun hızlandırılmış FDA onayını aldı.
• 29 Mayıs 2013: FDA, ileri evre melanom tedavisi için Mekinist (trametinib) ilacını onayladı.
• 1 Mayıs 2013: ABD’de Trametinib’in PDUFA (Prescription Drug User Fee Act) onay tarihi 3 Eylül 2013’e uzatıldı.

Türkiye Ruhsatı

Mekinist'in ülkemizde T.C. ruhsatlı olduğu durumlar / terapötik endikasyonlar şu şekilde belirtilmiştir:

Terapötik Endikasyonlar:

• Daha önce herhangi bir RAF yolağı inhibitörü kullanmamış, ECOG performans skoru 0-1 olan, lokal tedaviler sonrası progresyon göstermiş ve lokal tedavilerin tekrar kullanılamadığı lokal relaps veya metastatik BRAF V600 mutasyonu pozitif malign melanom hastalarında dabrafenib ile kombine olarak progresyona kadar kullanımı endikedir. Hastalık progresyonu sonrası, Trametinib’e tek ajan veya kombinasyon olarak devam edilemez.
• Trametinib, dabrafenib ile kombinasyon halinde BRAF V600 E mutasyonu olan Evre III melanomu olan yetişkin hastaların, tam rezeksiyonu takiben adjuvan tedavisi için endikedir. Advujan tedavide en fazla 12 ay süreyle kullanılabilir. Bu süre içerisinde progresyon gelişen hastalarda kullanılamaz. Hastalık progresyonu sonrası, Trametinib’e tek ajan veya kombinasyon olarak devam edilemez.
• BRAF V600 E mutasyonu akredite laboratuvarda saptanmış olup EGFR veya ALK mutasyonu olmayan veya bilinmeyen, ECOG performans skoru 0-1, kemik iliği rezervi yeterli olan (nötrofil sayısı 1500, trombosit sayısı 100000 üzerinde olan), karaciğer ve renal fonksiyonları yeterli olan (ALT, AST, bilurubin ve serum kreatinin normalin en fazla 1,5 katı olan) lokal ileri evre veya metastatik küçük hücre dışı akciğer kanserli hastaların sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu normal sınırlarda olması durumunda dabrafenib ile birlikte progresyona kadar kullanımında endikedir. Trametinib’in tek ajan olarak ilgili endikasyonlarda başlanması uygun değildir. Dabrafenibe bağlı komplikasyonlar gelişmesi nedeniyle dabrafenib kesildiğinde monoterapi olarak devam edilebilir.

Trametinib Geri Ödemesi Var mı?

Mekinist’in Sosyal Güvenlik Kurumu (SGK) tarafından geri ödeme kapsamına alındığı tedavi durumları şu şekildedir:

• Daha önce herhangi bir RAF yolağı inhibitörü kullanmamış, ECOG performans skoru 0-1 olan, lokal tedaviler sonrası progresyon göstermiş ve lokal tedavilerin tekrar kullanılamadığı lokal relaps veya metastatik BRAF V600 mutasyonu pozitif malign melanom hastalarında dabrafenib ile kombine olarak progresyona kadar kullanılması halinde bedelleri Kurumca karşılanır.
• Trametinib, dabrafenib ile kombinasyon halinde BRAF V600 E mutasyonu olan Evre III melanomu olan yetişkin hastaların, tam rezeksiyonu takiben 12 ay adjuvan tedavisinde dabrafenib ile kombine olarak progresyona kadar kullanılması halinde bedelleri Kurumca karşılanır.

Fiyatı: Kasım 2024 itibarıyla Mekinist 2mg kapsül eczane satış fiyatı: 96.090,65 ₺

TİTCK Ek Onayı Alınmadan Kullanılabilecek Endikasyon Dışı İlaç Listesi İçinde Pazopanib için Durum Nedir?

MALİGN MELANOM: Evre III hastalıkta BRAF V600K pozitif olan hastalarda adjuvan tedavide kullanımı uygundur.

EVRE IV KOLOREKTAL KANSER: BRAF V600E pozitifliği durumunda setuksimab veya panitumumab ile birlikte 2. basamak ve sonrasında dabrafenib ve trametinib kullanımı uygundur.

GBM (GLİOBLASTOMA MULTİFORME): BRAF (V600E) mutasyonu pozitif olan KRT ve temozolamid sonrasında progresyon gösteren hastalarda kullanımı uygundur.

EVRE IV SAFRA YOLLARI KANSERİ: BRAF V600E mutasyonu varlığında setuksimab veya panitumumab ile birlikte 2. basamak ve sonrasında dabrafenib trametinib kullanımı uygundur.

Direnç Mekanizması

• PI3K/AKT yolunun artması veya aktifleşmesi: Bu hücresel yolak, hücrelerin büyümesini ve hayatta kalmasını sağlar. Mekinist’in etkisini aşmak için bu yol daha aktif hale gelebilir.
• MAPK sinyal yolunun yeniden aktifleşmesi: Mekinist, MAPK yolunu baskılar. Ancak bazı hücreler, bu yolu tekrar aktive ederek Mekinist’e karşı direnç geliştirebilir.
• MEK2 mutasyonlarının oluşması: MEK2 enzimi, Mekinist’in hedeflerinden biridir. Bu enzimdeki mutasyonlar, ilacın etkisini azaltabilir.
• NRAS mutasyonlarının varlığı: NRAS mutasyonları, hücrelerin büyüme sinyallerini kontrol eden yolları etkiler ve bu mutasyonlar Mekinist’e direnç gelişmesine yol açabilir.
• HER2-neu yolunun artmış aktivitesi veya ifadesi: Bu yolun aktive olması, Mekinist’in hücreler üzerindeki etkisini azaltarak tedaviye karşı direnç oluşturabilir.

Emilim

Oral biyoyararlanımı yaklaşık %70’tir. Maksimum plazma konsantrasyonuna 1.5 saat sonra ulaşılır. Yüksek yağ içeriğine sahip yiyeceklerle alındığında Cmax, Tmax ve AUC değerlerinde azalma görülür.

Dağılım

Trametinib, plazma proteinlerine geniş oranda (%97.4) bağlanır.

Metabolizma

Trametinib, esas olarak deasetilasyon yoluyla veya glukuronidasyon biyotransformasyon yolları ile karaciğerde metabolize edilir. Atılım çoğunlukla feçes yoluyla (%80’den fazla) gerçekleşir ve renal atılım %20’den azdır. Ortalama terminal yarı ömrü 4-5 gündür.

Doz Aralığı

• Yetişkinler İçin: Tek ajan olarak veya dabrafenib ile kombinasyon halinde önerilen doz günde bir kez 2 mg’dır. Yemeklerden en az 1 saat önce veya 2 saat sonra alınmalıdır.
• Pediatrik Hastalar İçin: Dozaj, vücut ağırlığına göre belirlenir ve paket prospektüsünde belirtilmiştir.

İlaç Etkileşimleri

Belirgin bir ilaç etkileşimi bildirilmemiştir.

Dikkat Edilmesi Gerekenler

1. Kalp Fonksiyonlarının İzlenmesi: Tedavi sırasında LVEF (Sol Ventrikül Ejeksiyon Fraksiyonu) başlangıçta ve periyodik olarak değerlendirilmelidir. Hastaların yaklaşık %10’unda, tedavinin ortalama 63 gün içinde kardiyomiyopati gelişebilir. LVEF, tedavi öncesi seviyeden %10 düşerse tedavi durdurulmalı; semptomatik kardiyomiyopati veya 4 hafta içinde düzelmeyen kalıcı, asemptomatik LVEF düşüşü olan hastalarda tedavi tamamen sonlandırılmalıdır.
2. Görme Bozuklukları: Hastalar, görme bozukluklarının olasılığı hakkında bilgilendirilmelidir.
3. Göz Muayeneleri: Retina dekolmanı veya retinal ven tıkanıklığı olasılığını dışlamak için başlangıçta ve yeni görme değişiklikleri durumunda dikkatli göz muayeneleri yapılmalıdır.
4. Akciğer Semptomlarının İzlenmesi: Yeni veya ilerleyen akciğer semptomları gösteren hastalarda tedavi durdurulmalı ve tedaviye bağlı pnömoni veya interstisyel akciğer hastalığı (ILD) tanısı konulan hastalarda tedavi sonlandırılmalıdır.
5. Cilt Toksisitesi ve Enfeksiyonlar: Ciddi cilt toksisitesi ve ikincil enfeksiyonlar açısından hastalar izlenmelidir. Cilt toksisitesinin ortaya çıkış süresi ortalama 15 gündür ve cilt toksisitesinin çözülme süresi ortalama 48 gündür.
6. BRAF Testi: BRAF-V600E veya BRAF-V600K mutasyonlarının varlığını doğrulamak için FDA onaylı bir tanı testi yapılmalıdır. Bu test, hangi hastaların Trametinib tedavisi alması gerektiğini belirlemede gereklidir.
7. Karaciğer Fonksiyonu Bozukluğu: Hafif karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması önerilmez; ancak orta veya şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.
8. Böbrek Fonksiyonu Bozukluğu: Hafif veya orta derecede böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması önerilmez; ancak şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.
9. Gebelik ve Emzirme: Trametinib, fetüse zarar verebilir. Üreme potansiyeline sahip kadınlar, tedavi sırasında ve son dozdan sonraki 4 ay boyunca etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır. Emzirme, tedavi süresince ve son dozdan sonraki 4 ay boyunca önerilmez.

Yan Etkiler

• Kardiyak Toksisite: Kardiyomiyopati.
• Oftalmolojik Yan Etkiler: Retina dekolmanı ve retinal ven tıkanması.
• Pulmoner Toksisite: ILD belirtileri (öksürük, dispne, hipoksi).
• Cilt Toksisitesi: Cilt döküntüleri, dermatit, el-ayak sendromu, eritem, prurit.
• Gastrointestinal Yan Etkiler: Diyare, mukozit, karın ağrısı.
• Hipertansiyon
• Lenfödem