რა არის ტრამეტინიბი (Mekinist)? FDA-ის დამტკიცება, თურქეთის ლიცენზია და ანაზღაურების სტატუსი

• FDA-ის მიერ დამტკიცებული: დიახ (პირველი დამტკიცების თარიღი: 29 მაისი 2013)
• შეფუთვის დასახელება: Mekinist
• აქტიური ნივთიერების დასახელება: ტრამეტინიბი
• შეყვანის გზა: პერორალური, ტაბლეტის ფორმა
• კლასი: სიგნალის ტრანსდუქციის ინჰიბიტორი, MEK ინჰიბიტორი
• კატეგორია: სამიზნე აგენტი
• მწარმოებელი: Novartis
• დისტრიბუცია თურქეთში: Novartis
• კიბოს ტიპები, რომელთათვისაც დამტკიცებულია: BRAF V600E ან V600K მუტაციაზე დადებითი არაოპერაბელური ან მეტასტაზური მელანომა, BRAF V600E მუტაციაზე დადებითი ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბო, BRAF V600E მუტაციაზე დადებითი ფარისებრი ჯირკვლის ანაპლაზიური კიბო, BRAF V600E მუტაციაზე დადებითი სოლიდური სიმსივნეები, რომელთათვისაც დამაკმაყოფილებელი მკურნალობის ვარიანტები ამოწურულია.

რა არის ტრამეტინიბის შემცველი Mekinist?

ტრამეტინიბის შემცველი Mekinist ბიოლოგიური სამკურნალო აგენტია, რომელიც BRAF V600E ან V600K მუტაციის მქონე კიბოს ზოგიერთი ტიპის დროს MEK1 და MEK2 ფერმენტების შექცევადი ინჰიბირებით უჯრედის ზრდასა და გამრავლებას აჩერებს, სიგნალის ტრანსდუქციის გზებს მიზანში იღებს და ამით კიბოს პროგრესირების შეფერხებას უწყობს ხელს.

ტრამეტინიბი დღეს უმეტესად anti-BRAF წამალთან, დაბრაფენიბის შემცველ Tafinlar -თან კომბინაციაში გამოიყენება.

როგორია მოქმედების მექანიზმი?

• Mekinist შექცევადად ბლოკავს ორ სპეციფიკურ ფერმენტს, MEK1-სა და MEK2-ს. ეს ფერმენტები უჯრედების ზრდასა და გამრავლებაში მნიშვნელოვან როლს ასრულებს.
• ამ ფერმენტების ბლოკირება აჩერებს ERK-ის (უჯრედგარე სიგნალით რეგულირებული კინაზის) გზის ქვედა საფეხურებს; ეს გზა უჯრედის გარედან მიღებულ სიგნალებს გადასცემს. ამით უჯრედების უკონტროლო ზრდა და გამრავლება ფერხდება.
• ის განსაკუთრებით ეფექტიანია BRAF-V600 მუტაციის მატარებელი მელანომის უჯრედების ზრდის შესაჩერებლად.

FDA-ის (აშშ-ის სურსათისა და წამლის ადმინისტრაციის) დამტკიცების ისტორია

• 16 მარტი 2023: Novartis-ის Tafinlar + Mekinist კომბინაციამ FDA-ის დამტკიცება მიიღო BRAF V600E მუტაციის მქონე დაბალი ხარისხის გლიური სიმსივნეებით დაავადებული პედიატრიული პაციენტებისთვის.
• 22 ივნისი 2022: Novartis-ის Tafinlar + Mekinist კომბინაციამ BRAF V600E მუტაციის მქონე სოლიდური სიმსივნეებისთვის პირველი სიმსივნურ-აგნოსტიკური ჩვენების დამტკიცება მიიღო.
• 4 მაისი 2018: FDA-მ დაამტკიცა Tafinlar + Mekinist კომბინაცია BRAF-დადებითი ფარისებრი ჯირკვლის ანაპლაზიური კიბოს სამკურნალოდ.
• 30 აპრილი 2018: Novartis-მა FDA-ის დამტკიცება მიიღო Tafinlar + Mekinist კომბინაციისთვის BRAF V600 მუტაციის მქონე მელანომის ადიუვანტურ მკურნალობაში.
• 22 ივნისი 2017: Novartis-ის სამიზნე კომბინირებულმა თერაპიამ Tafinlar + Mekinist FDA-ის დამტკიცება მიიღო BRAF V600E მუტანტური მეტასტაზური ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოსთვის (KHDAK).
• 9 იანვარი 2014: GSK-მ მიიღო Mekinist-ისა (ტრამეტინიბი) და Tafinlar-ის (დაბრაფენიბი) კომბინაციის დაჩქარებული FDA დამტკიცება.
• 29 მაისი 2013: FDA-მ დაამტკიცა Mekinist (ტრამეტინიბი) შორსწასული მელანომის სამკურნალოდ.
• 1 მაისი 2013: აშშ-ში ტრამეტინიბის PDUFA (Prescription Drug User Fee Act) დამტკიცების თარიღი 2013 წლის 3 სექტემბრამდე გადაიწია.

ლიცენზია თურქეთში

თურქეთში Mekinist-ისთვის ლიცენზირებული მდგომარეობები / თერაპიული ჩვენებები შემდეგნაირადაა მითითებული:

თერაპიული ჩვენებები:

• პროგრესირებამდე დაბრაფენიბთან კომბინაციაში გამოყენება ნაჩვენებია BRAF V600 მუტაციაზე დადებითი ავთვისებიანი მელანომის ადგილობრივი რეციდივის ან მეტასტაზური დაავადების მქონე პაციენტებში, რომლებსაც ადრე RAF გზის არცერთი ინჰიბიტორი არ მიუღიათ, ECOG-ის ფუნქციური სტატუსის ქულა 0-1 აქვთ, ადგილობრივი მკურნალობის შემდეგ პროგრესირება აღენიშნებათ და ადგილობრივი მკურნალობის განმეორებით გამოყენება აღარ შეიძლება. დაავადების პროგრესირების შემდეგ ტრამეტინიბის არც მონოთერაპიად და არც კომბინაციაში გაგრძელება დაუშვებელია.
• ტრამეტინიბი დაბრაფენიბთან კომბინაციაში ნაჩვენებია BRAF V600 E მუტაციის მქონე III სტადიის მელანომით დაავადებული ზრდასრული პაციენტების ადიუვანტური მკურნალობისთვის სრული რეზექციის შემდეგ. ადიუვანტურ მკურნალობაში მისი გამოყენება შეიძლება მაქსიმუმ 12 თვის განმავლობაში. ამ პერიოდში პროგრესირების მქონე პაციენტებში გამოყენება დაუშვებელია. დაავადების პროგრესირების შემდეგ ტრამეტინიბის არც მონოთერაპიად და არც კომბინაციაში გაგრძელება დაუშვებელია.
• პროგრესირებამდე დაბრაფენიბთან ერთად გამოყენება ნაჩვენებია ადგილობრივად შორსწასული ან მეტასტაზური ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს მქონე პაციენტებში, თუ აკრედიტებულ ლაბორატორიაში დადასტურებულია BRAF V600 E მუტაცია, EGFR ან ALK მუტაცია არ არის ან უცნობია, ECOG-ის ფუნქციური სტატუსის ქულა 0-1-ია, ძვლის ტვინის რეზერვი საკმარისია (ნეიტროფილების რაოდენობა 1500-ზე, თრომბოციტების რაოდენობა 100000-ზე მეტია), ღვიძლისა და თირკმლის ფუნქციები საკმარისია (ALT, AST, ბილირუბინი და შრატის კრეატინინი ნორმის მაქსიმუმ 1,5-ჯერია) და მარცხენა პარკუჭის განდევნის ფრაქცია ნორმის ფარგლებშია. შესაბამისი ჩვენებებისას ტრამეტინიბის მონოთერაპიად დაწყება მიზანშეწონილი არ არის. დაბრაფენიბთან დაკავშირებული გართულებების გამო დაბრაფენიბის შეწყვეტისას შესაძლებელია მონოთერაპიის სახით გაგრძელება.

ანაზღაურდება თუ არა ტრამეტინიბი?

მდგომარეობები, რომელთა მკურნალობისას Mekinist სოციალური უზრუნველყოფის დაწესებულების (SGK) ანაზღაურების ფარგლებშია მოქცეული, ასეთია:

• დაწესებულება ანაზღაურებს პროგრესირებამდე დაბრაფენიბთან კომბინაციაში გამოყენების ხარჯებს BRAF V600 მუტაციაზე დადებითი ავთვისებიანი მელანომის ადგილობრივი რეციდივის ან მეტასტაზური დაავადების მქონე პაციენტებში, რომლებსაც ადრე RAF გზის არცერთი ინჰიბიტორი არ მიუღიათ, ECOG-ის ფუნქციური სტატუსის ქულა 0-1 აქვთ, ადგილობრივი მკურნალობის შემდეგ პროგრესირება აღენიშნებათ და ადგილობრივი მკურნალობის განმეორებით გამოყენება აღარ შეიძლება.
• დაწესებულება ანაზღაურებს ტრამეტინიბის დაბრაფენიბთან კომბინაციაში პროგრესირებამდე გამოყენების ხარჯებს BRAF V600 E მუტაციის მქონე III სტადიის მელანომით დაავადებულ ზრდასრულ პაციენტებში, სრული რეზექციის შემდეგ 12-თვიანი ადიუვანტური მკურნალობისას.

ფასი: 2025 წლის აგვისტოს მდგომარეობით Mekinist-ის 2mg 30 ტაბლეტის აფთიაქში გასაყიდი ფასია:  90397,34 TL, Mekinist 0,5 mg 30 ტაბლეტი 22681,82 TL ღირს.

როგორია პაზოპანიბის მდგომარეობა იმ არარეგისტრირებული ჩვენებით გამოსაყენებელი წამლების სიაში, რომელთა გამოყენებაც TİTCK-ის დამატებითი თანხმობის გარეშე შეიძლება?

ავთვისებიანი მელანომა: III სტადიის დაავადებისას BRAF V600K დადებით პაციენტებში ადიუვანტურ მკურნალობაში გამოყენება მიზანშეწონილია.

IV სტადიის კოლორექტული კიბო: BRAF V600E დადებითობისას მიზანშეწონილია დაბრაფენიბისა და ტრამეტინიბის გამოყენება ცეტუქსიმაბთან ან პანიტუმუმაბთან ერთად 2. ხაზსა და შემდგომ ხაზებში.

GBM (მულტიფორმული გლიობლასტომა): გამოყენება მიზანშეწონილია BRAF (V600E) მუტაციაზე დადებით პაციენტებში, რომლებსაც KRT-ისა და ტემოზოლომიდის შემდეგ პროგრესირება აღენიშნებათ.

IV სტადიის სანაღვლე გზების კიბო: BRAF V600E მუტაციის არსებობისას მიზანშეწონილია დაბრაფენიბისა და ტრამეტინიბის გამოყენება ცეტუქსიმაბთან ან პანიტუმუმაბთან ერთად 2. ხაზსა და შემდგომ ხაზებში.

რეზისტენტობის მექანიზმი

• PI3K/AKT გზის გაძლიერება ან გააქტიურება: ეს უჯრედული გზა უჯრედების ზრდასა და გადარჩენას უზრუნველყოფს. Mekinist-ის მოქმედების დასაძლევად ეს გზა შეიძლება უფრო აქტიური გახდეს.
• MAPK სასიგნალო გზის ხელახალი აქტივაცია: Mekinist MAPK გზას თრგუნავს. თუმცა ზოგიერთ უჯრედს შეუძლია ეს გზა კვლავ გაააქტიუროს და Mekinist-ის მიმართ რეზისტენტობა განავითაროს.
• MEK2 მუტაციების წარმოქმნა: MEK2 ფერმენტი Mekinist-ის ერთ-ერთი სამიზნეა. ამ ფერმენტის მუტაციებმა შეიძლება წამლის მოქმედება შეამციროს.
• NRAS მუტაციების არსებობა: NRAS-ის მუტაციები უჯრედის ზრდის სიგნალების მაკონტროლებელ გზებზე მოქმედებს და ამ მუტაციებმა შეიძლება Mekinist-ის მიმართ რეზისტენტობა გამოიწვიოს.
• HER2-neu გზის გაძლიერებული აქტივობა ან ექსპრესია: ამ გზის გააქტიურებამ შეიძლება უჯრედებზე Mekinist-ის მოქმედება შეამციროს და მკურნალობის მიმართ რეზისტენტობა შექმნას.

შეწოვა

პერორალური ბიოშეღწევადობა დაახლოებით 70%-ია. პლაზმაში მაქსიმალურ კონცენტრაციას 1,5 საათის შემდეგ აღწევს. ცხიმის მაღალი შემცველობის საკვებთან ერთად მიღებისას Cmax, Tmax და AUC მნიშვნელობები მცირდება.

განაწილება

ტრამეტინიბი პლაზმის ცილებს დიდწილად (97,4%) უკავშირდება.

მეტაბოლიზმი

ტრამეტინიბი ძირითადად ღვიძლში მეტაბოლიზდება დეაცეტილაციით ან გლუკურონიდაციის ბიოტრანსფორმაციის გზებით. გამოყოფა უმეტესად განავალთან ერთად (80%-ზე მეტი) ხდება, ხოლო თირკმლით გამოყოფა 20%-ზე ნაკლებია. საშუალო ტერმინალური ნახევარდაშლის პერიოდი 4-5 დღეა.

დოზირების ინტერვალი

• ზრდასრულებისთვის: მონოთერაპიის სახით ან დაბრაფენიბთან კომბინაციაში რეკომენდებული დოზაა 2 mg დღეში ერთხელ. უნდა მიიღებოდეს ჭამამდე სულ მცირე 1 საათით ადრე ან ჭამიდან 2 საათის შემდეგ.
• პედიატრიული პაციენტებისთვის: დოზა სხეულის წონის მიხედვით განისაზღვრება და შეფუთვის ინსტრუქციაშია მითითებული.

წამლებთან ურთიერთქმედება

მნიშვნელოვანი წამალთაშორისი ურთიერთქმედება აღწერილი არ არის.

საყურადღებო საკითხები

1. გულის ფუნქციების მონიტორინგი: მკურნალობისას LVEF (მარცხენა პარკუჭის განდევნის ფრაქცია) საწყის ეტაპზე და პერიოდულად უნდა შეფასდეს. პაციენტების დაახლოებით 10%-ში კარდიომიოპათია შეიძლება მკურნალობის საშუალოდ 63 დღეში განვითარდეს. თუ LVEF მკურნალობამდე არსებულ დონესთან შედარებით 10%-ით მცირდება, მკურნალობა უნდა შეჩერდეს; სიმპტომური კარდიომიოპათიის ან LVEF-ის მუდმივი, უსიმპტომო შემცირების მქონე პაციენტებში, თუ ის 4 კვირაში არ გამოსწორდა, მკურნალობა სრულად უნდა დასრულდეს.
2. მხედველობის დარღვევები: პაციენტები მხედველობის დარღვევების შესაძლებლობის შესახებ უნდა იყვნენ ინფორმირებული.
3. თვალის გამოკვლევები: ბადურის ჩამოშლის ან ბადურის ვენის დახშობის შესაძლებლობის გამოსარიცხად თვალის საფუძვლიანი გამოკვლევა უნდა ჩატარდეს საწყის ეტაპზე და მხედველობის ახალი ცვლილებებისას.
4. ფილტვის სიმპტომების მონიტორინგი: ფილტვის ახალი ან პროგრესირებადი სიმპტომების მქონე პაციენტებში მკურნალობა უნდა შეჩერდეს, ხოლო მკურნალობასთან დაკავშირებული პნევმონიის ან ფილტვის ინტერსტიციული დაავადების (ILD) დიაგნოზის მქონე პაციენტებში მკურნალობა უნდა დასრულდეს.
5. კანის ტოქსიკურობა და ინფექციები: პაციენტებს უნდა აკვირდებოდნენ კანის მძიმე ტოქსიკურობისა და მეორეული ინფექციების მხრივ. კანის ტოქსიკურობა საშუალოდ 15 დღეში ვლინდება, ხოლო მის ალაგებას საშუალოდ 48 დღე სჭირდება.
6. BRAF ტესტი: BRAF-V600E ან BRAF-V600K მუტაციების არსებობის დასადასტურებლად უნდა ჩატარდეს FDA-ის მიერ დამტკიცებული დიაგნოსტიკური ტესტი. ეს ტესტი საჭიროა იმის დასადგენად, რომელ პაციენტებს უნდა ჩაუტარდეთ ტრამეტინიბით მკურნალობა.
7. ღვიძლის ფუნქციის დარღვევა: ღვიძლის ფუნქციის მსუბუქი დარღვევის მქონე პაციენტებში დოზის შეცვლა რეკომენდებული არ არის; თუმცა ღვიძლის ფუნქციის საშუალო ან მძიმე დარღვევის მქონე პაციენტებში სიფრთხილით უნდა გამოიყენებოდეს.
8. თირკმლის ფუნქციის დარღვევა: თირკმლის ფუნქციის მსუბუქი ან საშუალო დარღვევის მქონე პაციენტებში დოზის შეცვლა რეკომენდებული არ არის; თუმცა თირკმლის ფუნქციის მძიმე დარღვევის მქონე პაციენტებში სიფრთხილით უნდა გამოიყენებოდეს.
9. ორსულობა და ძუძუთი კვება: ტრამეტინიბმა შეიძლება ნაყოფი დააზიანოს. რეპროდუქციული პოტენციალის მქონე ქალებმა მკურნალობისას და ბოლო დოზიდან 4 თვის განმავლობაში კონტრაცეფციის ეფექტიანი მეთოდი უნდა გამოიყენონ. ძუძუთი კვება მკურნალობის განმავლობაში და ბოლო დოზიდან 4 თვის განმავლობაში რეკომენდებული არ არის.

გვერდითი მოვლენები

• გულის ტოქსიკურობა: კარდიომიოპათია.
• ოფთალმოლოგიური გვერდითი მოვლენები: ბადურის ჩამოშლა და ბადურის ვენის დახშობა.
• ფილტვის ტოქსიკურობა: ILD-ის ნიშნები (ხველა, ქოშინი, ჰიპოქსია).
• კანის ტოქსიკურობა: კანზე გამონაყარი, დერმატიტი, ხელ-ფეხის სინდრომი, ერითემა, ქავილი.
• კუჭ-ნაწლავის გვერდითი მოვლენები: დიარეა, მუკოზიტი, მუცლის ტკივილი.
• ჰიპერტენზია
• ლიმფედემა