İnavolisib (Itovebi) Nedir? FDA Onayı, Türkiye Ruhsatı ve Geri Ödeme Durumu
- FDA Onayı: Evet, İlk onay tarihi: 10 Ekim 2024
- Ticari Adı: Itovebi
- Etken Madde: İnavolisib
- Uygulama Şekli: Oral tablet formda
- Sınıfı: PI3K (fosfatidilinozitol 3-kinaz) alfa inhibitörü
- Kategori: Antineoplastik / Hedefe Yönelik Tedavi
- Üretici: Genentech, Inc.
- Türkiye Dağılımı: Henüz Türkiyede ruhsatlı değildir.
- Onaylı Olduğu Kanserler: Lokal ileri ya da metastatik meme kanseri, hormon reseptörü (HR) pozitif, HER2 negatif, PIK3CA-mutant hastalarda kullanılır.
İnavolisib (Itovebi) Nedir? Etki Mekanizması Nasıldır?
Itovebi (inavolisib), özellikle bazı meme kanseri türlerinin tedavisinde kullanılan, ağızdan alınan hedefe yönelik bir kanser ilacıdır. Bu ilaç, hormon reseptör pozitif (östrojen ve/veya progesteron hormonlarına duyarlı), HER2-negatif ve PIK3CA geninde mutasyon taşıyan, ileri evre ya da metastatik meme kanseri hastalarında kullanılır. Bu mutasyon, tümör hücrelerinin büyümesini ve çoğalmasını kolaylaştıran bir genetik değişikliktir.
Etki Mekanizması Nasıldır?
Inavolisib, hücre içi sinyal iletim yollarından biri olan PI3K/AKT/mTOR yolunu hedef alır. Bu yol, hücre büyümesi, çoğalması ve hayatta kalması gibi işlevlerde rol oynar. Normalde bu yol kontrollü çalışır; ancak PIK3CA geninde meydana gelen bir mutasyon, bu yolun aşırı aktif hale gelmesine neden olabilir. Bu da tümör hücrelerinin kontrolsüz şekilde büyümesine yol açar.
Inavolisib, özellikle bu mutasyona sahip tümörlerde PI3K alfa izoformunu seçici olarak inhibe eder. Bu inhibitör etki sayesinde, tümör hücrelerinin hayatta kalma ve bölünme sinyalleri baskılanır. Hücreler büyümekte zorlanır, enerji üretimi düşer ve sonunda hücre ölümü (apoptoz) tetiklenebilir.
Bu ilaç, doğrudan DNA’ya zarar vermez; onun yerine, kanser hücrelerinin ihtiyaç duyduğu büyüme sinyallerini bloke ederek etkisini gösterir. Böylece hedefe yönelik bir tedavi sunar, yani sadece belirli genetik özellikler taşıyan hücreleri baskılamaya çalışır.
FDA (ABD Gıda ve İlaç İdaresi) Onay Tarihçesi
- 10 Ekim 2024: FDA, PIK3CA Mutasyonu Taşıyan, İleri Evre Hormon Reseptörü-Pozitif, HER2-Negatif Meme Kanseri İçin Kombinasyon Tedavisinde Itovebi (inavolisib) İlaç Onayını Verdi.
- 29 Mayıs 2024: FDA, Roche’un PIK3CA Mutasyonlu İleri Evre Hormon Reseptörü-Pozitif, HER2-Negatif Meme Kanseri İçin Inavolisib İlaç Başvurusunu Öncelikli İncelemeye Aldı.
- 28 Mayıs 2024: FDA, Genentech’in PIK3CA Mutasyonlu İleri Evre Hormon Reseptörü-Pozitif, HER2-Negatif Meme Kanseri İçin Inavolisib İlacını Öncelikli İncelemeye Aldı.
- 20 Mayıs 2024: FDA, Genentech’in Inavolisib İlacına PIK3CA Mutasyonlu İleri Evre Hormon Reseptörü-Pozitif, HER2-Negatif Meme Kanseri İçin Çığır Açan Tedavi Statüsü Verdi.
- 8 Aralık 2023: Genentech’in Inavolisib Kombinasyonu, PIK3CA Mutasyonlu İleri Evre Hormon Reseptörü-Pozitif, HER2-Negatif Meme Kanseri Olan Hastalarda Hastalık İlerlemesi Riskini %57 azalttı.
- 4 Aralık 2023: Genentech, PIK3CA Mutasyonlu İleri Evre Hormon Reseptörü-Pozitif, HER2-Negatif Meme Kanseri Olan Hastalarda Inavolisib Kombinasyonunun Olumlu Faz III Sonuçlarını Açıkladı.
Türkiye Ruhsatı
Bu ilaç henüz ülkemizde ruhsatlandırılmamıştır. TİCK onayı ve yurtdışı ilaç erişim özel izni ile temin edilebilir.
Direnç Mekanizması
Inavolisib, PIK3CA mutasyonu taşıyan kanser hücrelerine özgü çalışır. Ancak zamanla hücreler şu yollarla direnç geliştirebilir:
- Alternatif sinyal yollarının aktifleşmesi: Özellikle RAS/RAF/MEK/ERK gibi paralel yollar devreye girerek hücrenin hayatta kalmasını sürdürebilir.
- PTEN kaybı veya mutasyonu: PI3K yolunun doğal baskılayıcısı olan PTEN kaybedilirse, PI3K baskılansa bile sinyal devam eder.
- İkinci mutasyonlar: PIK3CA geninde yeni mutasyonlar gelişerek inavolisib bağlanmasını zorlaştırabilir.
- Hücre içi ilaç dışa atım pompalarının artışı (örneğin: ABC taşıyıcıları): İlacın hücrede birikmesi engellenebilir.
Emilim
- Ağızdan alındıktan sonra bağırsaklardan iyi emilir.
- Yemekle birlikte veya yemeksiz kullanılabilir, ancak yağlı bir öğünle birlikte alındığında emilim bir miktar artabilir.
- Biyoyararlanımı yüksektir, yani kana geçme oranı etkin düzeydedir.
Dağılım
- Plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır (%>95), bu da ilacın dolaşımda uzun süre kalmasına yardımcı olur.
- Dokuya geçişi özellikle karaciğer ve tümör dokularında yüksektir.
- Kan-beyin bariyerini sınırlı geçer, bu nedenle santral sinir sistemi (beyin) metastazlarında etkinliği düşebilir.
Metabolizma
- Karaciğerde CYP3A4 enzimi ile metabolize edilir.
- Bu yüzden CYP3A4’ü inhibe eden (örneğin ketokonazol) veya indükleyen (örneğin rifampisin) ilaçlarla etkileşebilir.
- Metabolizma sonrası daha az aktif ya da inaktif türevler oluşur.
Atılım
- Ana atılım yolu safra ve dışkıdır.
- Küçük bir kısmı böbrekler yoluyla (idrarla) atılır.
- Ortalama eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 20–30 saattir, bu da günlük dozlama için uygundur.
Doz Aralığı
Itovebi, 3 mg ve 9 mg’lık tablet formlarında mevcuttur.
Önerilen Itovebi dozu, günde bir kez 9 mg’dır.
Yemekle birlikte ya da yemeksiz alınabilir.
Kombine tedavide;
Palbosiklib 125 mg, ağızdan, günde 1 kez, 21 gün boyunca aralıksız, ardından 7 gün ilaçsız dönem sonrası toplam 28 günlük bir döngü oluşturur.
Fulvestrant 500 mg, kas içine (intramüsküler) enjeksiyonla uygulanır.
1. döngüde: 1. gün ve 15. gün
Sonraki döngülerde: Her 28 günde bir, sadece 1. Gün uygulanır.
İlaç Etkileşimleri
CYP3A4 İnhibitörleri (Bu ilaçlar inavolisib’in kandaki düzeyini artırabilir): Bu ilaçlar karaciğerde inavolisib’in yıkımını yavaşlatır ve toksisite riski artar.
Örnekler:
- Ketokonazol (mantar ilacı)
- Itrakonazol
- Klaritromisin (antibiyotik)
- Ritonavir (antiviral/HIV ilacı)
- Greyfurt suyu (doğal CYP3A4 inhibitörü)
Bu ilaçlarla birlikte kullanımdan kaçınılmalı veya doz ayarlaması gerekebilir.
CYP3A4 İndükleyicileri (İnavolisib’in etkisini azaltabilir):
Bu ilaçlar inavolisib’in karaciğerde yıkımını hızlandırır ve etkisiz hale gelebilir.
Örnekler:
- Rifampisin (tüberküloz ilacı)
- Karbamazepin (epilepsi ilacı)
- Fenitoin
- St. John’s Wort (Sarı kantaron – bitkisel ürün)
Kombinasyondan mümkünse kaçınılmalı.
Kan Şekerini Etkileyen İlaçlar: Inavolisib hiperglisemiye neden olabilir. Diyabet ilaçları ile birlikte kullanıldığında; insülin ve oral antidiyabetikler ile birlikte kan şekeri daha dikkatli takip edilmelidir.
QT Uzaması Riski Taşıyan İlaçlar: İnavolisib’in doğrudan QT uzaması yapıcı etkisi bilinmemekle birlikte, QT uzaması riski olan ilaçlarla birlikte kullanımda dikkatli olunmalıdır.
Örnekler:
- Siprofloksasin
- Amiodaron
- Haloperidol
- Metadon
Laboratuvar Değerlerini Etkileyen Diğer Etkileşimler: Elektrolit dengesini bozan ilaçlarla (diüretikler gibi) birlikte kullanıldığında: Potasyum, sodyum, magnezyum gibi değerlerde bozulmalar artabilir.
Dikkat Edilmesi Gereken Durumlar
- Hiperglisemi (Kan Şekeri Yüksekliği): Inavolisib, kan şekerinde artışa neden olabilir. Özellikle diyabeti olan hastalarda veya gizli şeker (prediyabet) riski olanlarda dikkatli olunmalıdır. Açlık/tokluk kan şekeri ve HbA1c düzenli izlenmelidir.Gerekirse diyabet ilaçlarında ayarlama yapılabilir.
- Ağız Yaraları (Stomatit): Yaygın görülen bir yan etkidir.Erken dönemde ağız içi hijyeni sağlanmalı; alkolsüz ağız gargaraları kullanılmalıdır.Ciddi vakalarda geçici ilaç kesilmesi veya doz azaltımı gerekebilir.
- İshal: Orta veya şiddetli ishal gelişebilir.Bol sıvı alımı sağlanmalı, gerektiğinde antidiyareik ilaçlar (örn. loperamid) verilebilir.Ciddi ishal durumlarında elektrolit dengesi yakından izlenmelidir.
- Embriyo-Fetal Toksisite: Hamilelikte kullanılmamalıdır.Gebelik öncesi test yapılmalı ve tedavi süresince etkili doğum kontrol yöntemleri uygulanmalıdır.Erkek hastalar da partnerlerini gebelikten korumalıdır.
- Enfeksiyon Riski: Kombinasyondaki palbosiklib ile birlikte nötropeni (beyaz kan hücresi düşüklüğü) gelişebilir ve enfeksiyon riski artar.Ateş, boğaz ağrısı, halsizlik gibi belirtiler yakından izlenmelidir.
- Karaciğer ve Böbrek Fonksiyonları: Tedavi öncesi ve sırasında karaciğer (ALT, AST) ve böbrek (kreatinin) fonksiyon testleri yapılmalıdır.Ciddi yetmezlik varsa doz ayarlaması düşünülebilir.
- Elektrolit Düzensizlikleri: Tedavi sırasında kalsiyum, potasyum, magnezyum, sodyum gibi değerlerde düşüş olabilir.Bu elektrolitler düzenli izlenmeli ve gerekiyorsa yerine konmalıdır.
- İlaç Etkileşimleri: Özellikle CYP3A4 inhibitörleri veya indükleyicileri ile birlikte kullanıldığında dikkat edilmelidir (örneğin bazı antibiyotikler, mantar ilaçları, greyfurt suyu).
Yan Etkiler
- Düşük beyaz kan hücreleri (%89)
- Yüksek kan şekeri (%59)
- Mukozit (%51)
- İshal (%48)
- Düşük kan trombositleri (%48)
- Düşük kırmızı kan hücreleri (%37)
- Mide bulantısı (%28)
- Döküntü (%25)
- Azalmış iştah (%24)
- Yorgunluk (%24)
- Görme değişiklikleri (%22)
- Baş ağrısı (%21)
- Nötropenik ateş (%3)
