Kanser Tedavisinde İlk Kombinasyon: CMF (Siklofosfamid+ Metotreksat + 5-FU) Tedavi Rejimi
CMF Rejimi Nedir?
CMF, üç kemoterapi ilacının bir kombinasyonudur: Cyclophosphamide, Methotrexate ve 5-Fluorouracil (5-FU). Bu protokol ilk olarak 1960'ların sonu / 1970'lerin başında meme kanseri tedavisi için kullanıldı ve modern solid tümör onkolojisinin kilometre taşlarından biri olarak kabul edilir.
CMF, tarihte ilk defa, meme kanserinin sadece memede sınırlı bir hastalık olmadığını; tanı anında vücudun başka yerlerine mikroskobik düzeyde yayılmış olabileceğini ve bu görünmeyen hücrelerin sistemik kemoterapi ile hedeflenebileceğini gösterdi. Bu yaklaşım, günümüzde "adjuvan kemoterapi" olarak bildiğimiz, ameliyat sonrası nüksü önleyici tedavinin temelini oluşturdu.
Neden Tarihi Bir Dönüm Noktasıdır?
- CMF'ten önce meme kanseri çoğunlukla cerrahi bir hastalık olarak görülüyordu: Tümör alınır, hasta "temiz" kabul edilirdi. Buna rağmen hastalık yıllar sonra kemik, akciğer veya karaciğerde tekrar ediyordu.
- CMF ile ilk kez şu kavram oturdu: Meme kanseri başlangıçtan itibaren sistemik bir hastalık olabilir; yani mikrometastazlar daha tanı anında dolaşıma yayılmış olabilir.
- Bu nedenle tümör çıkarıldıktan sonra bile (mastektomi sonrası) kemoterapi vererek nüks riskini düşürme fikri doğdu. Bu strateji "adjuvan kemoterapi" olarak bugün hâlâ standarttır.
- CMF, sağkalımı uzatabildiği gösterilen ilk çoklu ilaçlı meme kanseri rejimlerinden biri oldu ve meme kanserinin prognozunu değiştirdi.
CMF'nin İçeriği ve Mekanizmaları
| İlaç | Sınıf | Basitleştirilmiş Etki Mekanizması |
|---|---|---|
| Cyclophosphamide | Alkilatör (DNA hasarlayıcı) | Kanser hücresinin DNA’sında çapraz bağlar oluşturarak hücrenin bölünmesini engeller. Hızlı çoğalan hücreler bu hasarı tamir edemez ve ölür. |
| Methotrexate | Antimetabolit (folat antagonisti) | Folat döngüsünü bloke eder; kanser hücresinin DNA sentezi için gerekli yapı taşlarına ulaşmasını engeller. Hücre "çalışacak yakıt" bulamaz. |
| 5-Fluorouracil (5-FU) | Antimetabolit (pirimidin analogu) | DNA ve RNA sentezine sahte yapı taşı gibi girerek çoğalmayı sabote eder. Bu, özellikle hızlı bölünen tümör hücrelerini baskılar. |
CMF Hangi Hastalarda Kullanıldı?
- Erken evre meme kanseri: Tümör cerrahi olarak çıkarıldıktan sonra (mastektomi veya meme koruyucu cerrahi sonrası), mikrometastatik hastalığı ortadan kaldırmak ve nüks riskini azaltmak için adjuvan tedavi olarak.
- Lenf nodu pozitif hastalar: Özellikle koltuk altı lenf noduna yayılım gösteren hastalarda sistemik nüks riski yüksektir. CMF bu grupta anlamlı yarar sağladı ve bu, lenf nodu tutulumu olan meme kanserinin agresifçe tedavi edilmesi gerektiği fikrini destekledi.
- Daha ileri hastalıkta (metastatik meme kanseri): Palyatif amaçla, tümör yükünü küçültmek ve semptomları kontrol etmek için kullanıldı.
Günümüzde: CMF artık çoğu hastada ilk tercih değildir, çünkü antrasiklin (doksorubisin) ve taksan (paklitaksel, dosetaksel) içeren daha etkin rejimler ortaya çıkmıştır. Ancak kalp fonksiyonu sınırlı olan, belirli komorbiditeleri bulunan veya antrasiklin/taksan tolere edemeyen seçilmiş hastalarda CMF hâlâ bir seçenek olarak masadadır.
CMF Nasıl Uygulanıyordu?
Tarihsel CMF şemaları birkaç haftalık döngüler halinde verilirdi. Siklofosfamid genellikle oral veya intravenöz, metotreksat ve 5-FU ise belirli günlerde intravenöz uygulanırdı. Bu döngüler 4 haftada bir tekrarlanır ve toplamda birkaç döngü (ör. 6 döngü) planlanırdı.
Günümüzde varsa kullanım, hastaya ve merkeze göre (oral-iv kombinasyonu, gün 1-8 uygulamaları vb.) modifiye edilir. Bu nedenle CMF, reçetede "tek tip sabit" değil; merkezden merkeze hafifçe değişen, ama ana iskeleti aynı olan bir programdır.
| Bileşen | Klasik yol | Uygulama döngüsü |
|---|---|---|
| Cyclophosphamide | Ağızdan veya damar yoluyla | Genelde her döngüde günlük veya belirli günlerde |
| Methotrexate | Damar yolu (IV push / kısa infüzyon) | Genellikle döngünün belirlenmiş günlerinde (örn. gün 1 ve gün 8) |
| 5-Fluorouracil | Damar yolu (IV) | Metotreksatla eş zamanlı günlerde uygulanırdı |
CMF'nin Yan Etkileri
Yaygın / beklenen etkiler
- Bulantı, kusma (özellikle cyclophosphamide ve 5-FU ile ilişkili)
- Ağız içinde yaralar (mukozit) – metotreksat ve 5-FU ağız mukozasını tahriş edebilir
- Saç dökülmesi (alopezi), bazen tam, bazen kısmi
- Yorgunluk ve halsizlik
- İmmün baskılanma: Lökosit düşüklüğü → enfeksiyon riski artışı
Daha ciddi ama daha nadir etkiler
- Şiddetli nötropeni: Bağışıklık sistemini tamamen çökertip ateşli nötropeniye yol açabilir; bu acil bir durumdur ve hastaneye yatış gerektirebilir.
- Hematolojik toksisite: Trombosit düşüklüğü (kolay morarma, kanama) ve hemoglobin düşüşü (çabuk yorulma, nefes darlığı).
- Organ toksisitesi: Siklofosfamid yüksek kümülatif dozlarda mesane üzerinde toksisite (hemorajik sistit) yapabilir; metotreksat yüksek dozda karaciğeri zorlayabilir; 5-FU kalp üzerinde nadir ama önemli yan etkiler (göğüs ağrısı, spazm benzeri durumlar) yapabilir.
Bugün CMF Kime Veriliyor?
Güncel onkoloji pratiğinde CMF artık bir "varsayılan ilk tercih" değildir. Daha güçlü ve daha iyi tolere edilen protokoller mevcuttur (örneğin antrasiklin + taksan kombinasyonları veya HER2+ hastada trastuzumab ile kombine rejimler).
Buna rağmen CMF hâlâ şu gruplarda değerlendirilebilir:
- Antrasiklin (ör. doksorubisin) kullanması kardiyak risk nedeniyle sakıncalı olan hastalar
- Taksan (paklitaksel, dosetaksel) tolere edemeyen hastalar
- Daha düşük yoğunlukta ama yine de sistemik kemoterapiye ihtiyaç duyan, seçilmiş postmenopozal veya kırılgan (frail) hastalar
SGK Geri Ödeme ve Türkiye Pratiği
CMF, tek başına bir ticari ürün değil, jenerik kemoterapi ilaçlarının kombinasyon protokolüdür. Bu ilaçlar (siklofosfamid, metotreksat, 5-FU) Türkiye'de uzun süredir mevcut ve SGK geri ödemesi içinde yer alan standart kemoterapi ajanlarıdır.
Takip ve İzlem Nasıl Yapılır?
- Kan sayımı kontrolü: Her kür öncesi beyaz küre, nötrofil, trombosit ve hemoglobin düzeyi ölçülür.
- Böbrek ve karaciğer fonksiyon testleri: Özellikle metotreksat klirensi ve 5-FU toksisitesi için önemlidir.
- Klinik muayene: Ağız yaraları, el-ayak sendromu benzeri cilt bulguları, kilo kaybı ve infeksiyon bulguları değerlendirilir.
- Görüntüleme: Hastalığın evresine göre belli aralıklarla BT, MR veya PET-BT ile tümör yanıtı izlenebilir. Erken evre adjuvan kullanımda ise ana amaç nüksü önlemektir, bu yüzden klinik takip ve gerektiğinde görüntüleme yapılır.
Kaynakça
- Bonadonna G, Brusamolino E, Valagussa P, et al. Combination chemotherapy as an adjuvant treatment in operable breast cancer. N Engl J Med. 1976.
- DeVita VT, Chu E. A history of cancer chemotherapy. Cancer Res. 2008.
- Chabner BA, Longo DL. Cancer Chemotherapy and Biotherapy: Principles and Practice. 6th ed.
- Fisher B et al. “Adjuvant chemotherapy in node-positive breast cancer”: erken dönemde sistemik tedavinin sağkalım üzerine etkisini gösteren klasik çalışmalar.
- Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG). Polychemotherapy for early breast cancer: meta-analyses of randomized trials.
