Lapatinib (Tykerb) Nedir? FDA Onayı, Türkiye Ruhsatı ve Geri Ödeme Durumu
- FDA Onaylı: Evet (İlk onay tarihi: 13 Mart 2007)
- Kutu Adı: Tykerb
- Etken Madde Adı: Lapatinib
- Uygulama Şekli: Oral, tablet formu
- Sınıfı: Sinyal Transdüksiyon İnhibitörü, ErbB İnhibitörü, anti-HER2 ilaç
- Kategori: Hedefe yönelik ajan
- Üretici: GlaxoSmithKline (GSK)
- Türkiye Dağılımı: Novartis
- Onaylı Olduğu Kanserler: İleri evre veya metastatik HER2 pozitif meme kanseri.
Lapatinib etken Maddeli Tykerb Nedir?
Lapatinib etken maddeli Tykerb, epidermal büyüme faktörü reseptörüne (EGFR) ve HER2’ye bağlı tirozin kinazları güçlü ve seçici şekilde baskılayan, küçük moleküllü bir kanser ilacıdır.
Etki Mekanizması Nasıldır?
- Tirozin kinaz reseptörleri, hücre yüzeyinde bulunan ve hücre büyümesi ve çoğalmasıyla ilgili sinyalleri ileten proteinlerdir. Lapatinib, bu tirozin kinazları bloke ederek ErbB fosforilasyonunu ve buna bağlı hücre içi sinyal yollarını engeller.
- EGFR ve HER2'nin inhibisyonu, hücre büyümesini ve hayatta kalmayı destekleyen mitojenik (büyümeyi teşvik eden) ve anti-apoptotik (hücre ölümünü önleyen) sinyallerin baskılanmasına yol açar. Bu durum, kanser hücrelerinin çoğalmasını, büyümesini ve metastaz yapmasını (başka bölgelere yayılmasını) engeller. Ayrıca, tümörlerin kan damarları oluşturma (anjiyogenez) kapasitesini azaltır ve kemoterapi veya radyoterapi gibi tedavilere olan duyarlılıklarını artırır.
Bu mekanizma sayesinde Lapatinib, özellikle HER2 pozitif meme kanseri gibi EGFR ve HER2'yi aşırı ekspresyon eden kanser türlerinin tedavisinde etkili bir ajan olarak kullanılır.
Aşağıda, HER2'yi hedefleyen kanser ilaçlarının etki mekanizmaları görülebilir:
FDA (ABD Gıda ve İlaç İdaresi) Onay Tarihçesi
- 13 Mart 2007: FDA, Tykerb’in Xeloda (capecitabine) ile kombinasyon halinde, daha önce tedavi almış ileri veya metastatik meme kanseri olan kadınlarda kullanılmasını onayladı. Bu onay, hastaların mevcut tedavilere direnç göstermesi durumunda ek bir seçenek sundu.
- 1 Şubat 2010: FDA, Tykerb için metastatik meme kanserinde birinci basamak kombinasyon tedavisi olarak hızlandırılmış onay verdi. Bu karar, Tykerb’in kombine kullanımda klinik etkinliğini doğrulayan verilerle desteklenmiştir.
Türkiye Ruhsatı
Tykerb'in ülkemizde T.C. ruhsatlı olduğu durumlar / terapötik endikasyonlar şu şekilde belirtilmiştir:
Terapötik Endikasyonlar:
Teykerb, daha önce antrasiklin, taksan ve trastuzumab tedavisi görmüş, ancak hâlâ hastalık progresyonu gösteren ve c-erb B2 immünohistokimya testi sonucu 3+ veya FISH+ olan metastatik meme kanserli hastaların tedavisinde kapesitabin ile kombine olarak kullanılır.
Lapatinib Geri Ödemesi Var mı?
Tykerb’in Sosyal Güvenlik Kurumu (SGK) tarafından geri ödeme kapsamına alındığı tedavi durumları şu şekildedir:
Teykerb, daha önce antrasiklin, taksan ve trastuzumab tedavisi görmüş, ancak hastalık progresyonu devam eden, c-erb B2 immünohistokimya testi sonucu 3+ veya FISH+ olan metastatik meme kanserli hastaların tedavisinde kapesitabin ile kombine olarak kullanılması durumunda geri ödeme kapsamında bulunmaktadır.
Ruhsat dışı belirtilen özel koşullarda da geri ödemesi mevcuttur.
- Fiyatı: Aralık 2024 itibarıyla Tykerb tablet 250 mg 70 tablet eczane satış fiyatı 22.649,57 ₺.
TİTCK Ek Onayı Alınmadan Kullanılabilecek Endikasyon Dışı İlaç Listesi İçinde Tykerb için Durum Nedir?
- EVRE IV MEME KANSERİ: HER2 pozitif meme kanserinde daha önce antrasiklin kullanımına bakılmaksızın kapesitabinin ile birlikte kullanımı uygundur.
- EVRE IV KOLOREKTAL KANSER: HER2 pozitif olan (İHK3+ veya FISH+) ve RAS yabanıl tip hastalıkta 2. basamak ve sonrasında kullanımı uygundur.
Direnç Mekanizması
Lapatinib'in etkinliğini sınırlayan direnç mekanizmaları çeşitli genetik ve moleküler değişikliklere dayanır. Bu mekanizmalar şunlardır:
- EGFR ve HER2/neu Reseptör Mutasyonları: Epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR) ve HER2/neu büyüme faktörü reseptörlerinde meydana gelen mutasyonlar, Lapatinib’in bu reseptörlere bağlanma afinitesini azaltır. Bu durum, ilacın hedeflerine yeterince bağlanamamasına ve etkisini gösterememesine yol açar.
- HER3'ün Artan Ekspresyonu ve Aktivasyonu: HER3 proteininin artan seviyeleri veya aktivitesi, Lapatinib’in HER2’yi inhibe edici etkisini zayıflatır. HER3, hücre büyümesini ve çoğalmasını destekleyen alternatif bir sinyal yolu oluşturabilir.
- Heregulin (HRG)-Güdümlü HER3-EGFR-PI3K Sinyal Yolu Aktivasyonu: Heregulin adı verilen bir büyüme faktörü, HER3’ü aktive ederek EGFR ve PI3K sinyal yollarını devreye sokabilir. Bu, Lapatinib’in etkisini bypaslayan alternatif bir büyüme ve hayatta kalma sinyalizasyonu sağlar.
- Artmış ERα Transkripsiyonu ve ER Sinyallemesi: Estrojen reseptörü alfa (ERα) transkripsiyonunun artması ve estrojen reseptörü sinyallemesinin aktif hale gelmesi, Lapatinib’in baskıladığı yolların yerine geçerek tümör hücrelerinin büyümesini destekleyebilir.
- c-Met’in Artan Ekspresyonu ve Aktivasyonu: c-Met proteininin aşırı üretimi ve aktivasyonu, hücre çoğalmasını ve metastazı destekleyen alternatif bir sinyal yolu sağlar ve bu durum Lapatinib’in etkinliğini azaltır.
- RON’un Artan Ekspresyonu: RON (Reseptör Orijinli Noval Tirozin Kinaz) proteininin artışı, Lapatinib’in hedeflediği sinyal yollarını dolanarak hücre büyümesini ve hayatta kalmayı destekler.
- AXL'nin Artan Ekspresyonu ve Aktivasyonu: AXL proteini, kanser hücrelerinin ilaç tedavisine karşı direnç geliştirmesine katkıda bulunur. AXL'nin artan seviyesi, Lapatinib’in etkisini sınırlayabilir.
- PI3K Aktivasyonu ve PTEN Kaybı: PIK3CA genindeki mutasyonlar veya PTEN kaybı, PI3K/Akt sinyal yolunun sürekli olarak aktif hale gelmesine neden olur. Bu durum, hücre büyümesini teşvik eder ve Lapatinib’in inhibisyonunu etkisiz hale getirir.
Emilim
Ağızdan emilim tam ve tutarlı değildir, ancak yemekle birlikte alındığında artar. Maksimum plazma seviyelerine, alımdan 4 saat sonra ulaşılır.
Dağılım
Albümin ve α1-asit glikoprotein gibi plazma proteinlerine %99 oranında bağlanır ve geniş doku dağılımına sahiptir. Kararlı durum konsantrasyonlarına 6–7 gün içinde ulaşılır.
Metabolizma
Lapatinib, vücuttaki metabolizması ve eliminasyonu sırasında aşağıdaki şekilde işlem görür:
- Karaciğer Metabolizması: Lapatinib, karaciğerde ağırlıklı olarak CYP3A4 ve CYP3A5 mikrozomal enzimleri tarafından metabolize edilir. Bu enzimler, ilacın kimyasal yapısını değiştirerek onun vücuttan atılmasını kolaylaştırır. Daha az ölçüde ise CYP2C19 ve CYP2C8 enzimleri tarafından işlenir.
- Eliminasyon: İlacın ana atılım yolu karaciğer olup, büyük oranda dışkı yoluyla vücuttan atılır. Böbrekler yoluyla (renal eliminasyon) atılan ebeveyn ilacın (aktif formdaki ilaç) ve onun metabolitlerinin miktarı, verilen bir dozun %2'sinden daha azını oluşturur. Bu durum, Lapatinib'in böbrek fonksiyonları azalmış hastalarda güvenle kullanılabileceğini işaret eder.
- Yarı Ömrü: Lapatinib'in terminal yarı ömrü (vücuttaki miktarının yarıya inmesi için gereken süre) yaklaşık 14 saat olarak belirlenmiştir. Ancak, ilaç tekrar tekrar kullanıldığında, birikme etkisi nedeniyle etkili yarı ömrü yaklaşık 24 saate yükselir. Bu, ilacın sürekli dozlama rejimleri ile vücutta belirli bir seviyede tutulmasını sağlar.
Doz Aralığı
- Önerilen doz, kapesitabin ile birlikte sürekli olarak günde 1,250 mg ağızdan alınır. Kapesitabin dozu ise 1,000 mg/m² olarak, gün aşırı 14 gün boyunca günde iki kez uygulanır ve her 21 günde bir döngü tekrarlanır.
İlaç Etkileşimleri
- CYP3A4 Uyarıcıları:
Fenitoin, karbamazepin, rifampin, fenobarbital ve sarı kantaron gibi ilaçlar, CYP3A4 enzimlerini uyararak Lapatinib’in metabolizmasını hızlandırır. Bu, ilacın etkisini azaltabilir. - CYP3A4 İnhibitörleri:
Ketokonazol, itrakonazol, eritromisin ve klaritromisin gibi ilaçlar, CYP3A4 enzimlerini inhibe ederek Lapatinib’in metabolizmasını yavaşlatır. Bu, ilaç seviyelerinin artmasına ve toksisite riskine neden olabilir. - Varfarin:
Lapatinib, varfarinin metabolizmasını etkileyebilir. Bu nedenle, pıhtılaşma parametreleri (PT ve INR) yakından izlenmeli ve varfarin dozu gerektiğinde ayarlanmalıdır.
Dikkat Edilmesi Gereken Durumlar
- Karaciğer Sorunları: Karaciğer yetmezliği olan hastalarda lapatinib dikkatli kullanılmalıdır. Gerekirse doz azaltılmalı veya tedaviye ara verilmelidir.
- Kalp Fonksiyonu: Tedavi öncesinde ve sırasında kalbin sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu (LVEF) düzenli olarak kontrol edilmelidir. LVEF düşüşü genellikle tedavinin ilk 9 haftasında ortaya çıkabilir.
- QT Uzaması Riski: Lapatinib, kalp ritim bozukluğuna (QT uzaması) neden olabilir. Bu nedenle, tedavi süresince düzenli olarak EKG ile QT ölçümleri yapılmalıdır.
- Kullanım Talimatları: Lapatinib yemeklerden 1 saat önce veya 2 saat sonra alınmalıdır ve günlük doz bölünmemelidir. Kapesitabin ile birlikte kullanıldığında, kapesitabin yemeklerden hemen sonra bir bardak su ile alınmalıdır.
Yan Etkiler
En sıktan en seyrek görülene doğru yaygın yan etkiler şu şekildedir:
- İshal: Hastaların %65'inde görülen doz sınırlayıcı bir yan etkidir. Hafif bulantı ve kusma eşlik edebilir.
- Kalp Toksisitesi: Kalp fonksiyonlarında azalma (LVEF düşüşü) görülebilir. QT uzaması nadiren ortaya çıkar.
- Kan Değerleri: Anemi, trombositopeni veya nötropeni gibi kan hücrelerinde azalma görülebilir; anemi daha yaygındır.
- Genel Belirtiler: Yorgunluk ve iştahsızlık yaygın yan etkiler arasındadır.
- Karaciğer Toksisitesi: Serum transaminaz ve bilirubin seviyelerinde artış ile karaciğer toksisitesi meydana gelebilir.
- El-Ayak Sendromu ve Deri Reaksiyonları: El-ayak sendromu (palmar-plantar eritrodizestezi) ve deri döküntüsü oluşabilir.
