Larotrektinib (Vitrakvi) Nedir? FDA Onayı, Türkiye Ruhsatı ve Geri Ödeme Durumu
- FDA Onaylı: Evet (İlk onay tarihi: 26 Kasım 2018)
- Kutu Adı: Vitrakvi
- Etken Madde Adı: Larotrektinib
- Uygulama Şekli: Oral, kapsül ve sıvı formu
- Sınıfı: Sinyal Transdüksiyon İnhibitörü, TRK İnhibitörü
- Kategori: Hedefe yönelik ajan
- Üretici: Loxo Oncology
- Türkiye Dağıtımı: Bayer
- Onaylı Olduğu Kanserler: NTRK gen füzyonlarına sahip metastatik solid tümörler (alternatif tedavisi olmayan ya da tedavi sonrası progresyon göstermiş vakalar).
Larotrektinib Nedir?
Larotrektinib etken maddeli Vitrakvi, kanser tedavisinde kullanılan, hedefe yönelik bir ilaçtır. Özellikle NTRK gen füzyonlarına sahip tümörlerde etkili olmasıyla dikkat çeker. Bu genetik anormallik, tümörlerin büyümesini ve yayılmasını sağlayan tropomiyosin reseptör kinazları (TRK) adı verilen proteinlerin aşırı aktivitesine yol açar. Larotrektinib, TRKA, TRKB ve TRKC proteinlerini hedef alarak bu sinyal yollarını bloke eder ve tümör hücrelerinin büyümesini durdurur.
Etki Mekanizması Nasıldır?
Bazı kanserlerde, NTRK genleri başka genlerle birleşerek "gen füzyonları" oluşturur. Bu füzyonlar, hücrelerin kontrolsüz şekilde büyümesine neden olan onkojenik bir etki yaratır. Larotrektinib, bu gen füzyonlarına sahip solid tümörlerde etkili bir şekilde tümör büyümesini durdurmaya yardımcı olur. Bu tür gen füzyonları, tüm solid tümörlerin yaklaşık %1'inde görülebilir.
FDA (ABD Gıda ve İlaç İdaresi) Onay Tarihçesi
- 26 Kasım 2018: FDA, NTRK gen füzyonu pozitif yetişkin ve pediatrik solid tümörlerin tedavisi için hızlandırılmış onay verdi.
Türkiye Ruhsatı
Vitrakvi'nın ülkemizde T.C. ruhsatlı olduğu durumlar / terapötik endikasyonlar şu şekilde belirtilmiştir:
Terapötik Endikasyonlar:
Vitrakvi; Nörotrofik Tirozin Reseptör Kinaz (NTRK) gen füzyonlu, lokal ileri veya metastatik solid tümörleri olup en az bir basamak tedavi ile progresyon gelişmiş ve tatmin edici tedavi seçeneği olmayan, pediyatrik ve performans durumu ECOG 0-3 olan erişkin hastalarda monoterapi olarak endikedir.
Vitrakvi Geri Ödemesi Var mı?
Vitrakvi Türkiye’de henüz SGK (Sosyal Güvenlik Kurumu) tarafından geri ödeme kapsamında değildir.
- Fiyatı: Aralık 2024 itibarıyla Vitrakvi 100 mg 56 sert kapsül eczane satış bedeli 246.698 ₺.
Direnç Mekanizması
Larotrektinibe karşı direnç, kanser hücrelerinde bazı genetik değişikliklerle ortaya çıkabilir:
- TRK Kinaz Bölgesinde Mutasyonlar:
TRKA-G595R, TRKA-G667C ve TRKC-G623R gibi mutasyonlar, TRK kinaz bölgesinde meydana gelir. Bu mutasyonlar, ilacın TRK proteinlerine bağlanmasını zorlaştırır veya engeller, böylece kanser hücreleri ilaca direnç geliştirebilir. - IGF1R’de Mutasyonlar:
IGF1R (İnsülin Benzeri Büyüme Faktörü 1 Reseptörü) geninde oluşan mutasyonlar, IGF1R sinyal yolunu aktif hale getirir. Bu durum, kanser hücrelerinin büyümesini sürdürmesine neden olur ve larotrektinibin etkisini azaltabilir.
Bu direnç mekanizmaları, kanser hücrelerinin büyümeye devam etmesine olanak tanır ve tedavinin etkinliğini sınırlandırabilir. Bu nedenle, larotrektinib tedavisi sırasında genetik değişikliklerin izlenmesi önemlidir.
Emilim
Larotrektinib ağız yoluyla alındığında, vücuttaki emilimi %34 oranında gerçekleşir. İlacın en yüksek kan düzeyine (Cmax) ulaşması, genellikle ilacı aldıktan yaklaşık 1 saat sonra olur.
Dağılım
İlacın yaklaşık %70’i plazma proteinlerine bağlanır. Kararlı durum ilaç seviyelerine yaklaşık 3 günde ulaşılır.
Metabolizma
Larotrektinib, karaciğerde ağırlıklı olarak CYP3A4 adı verilen enzimler tarafından parçalanır. İlacın vücuttan atılması dışkı (%41) ve idrar (%48) yoluyla hemen hemen eşit oranlarda gerçekleşir. Ancak, değişmeden atılan ilaç miktarı %10’dan daha azdır. Larotrektinibin vücuttaki yarılanma ömrü yaklaşık 2,9 saattir, yani ilacın yarısı bu sürede vücuttan atılır.
Doz Aralığı
- Yetişkin ve büyük çocuklar için (BSA ≥ 1,0 m²):
Vücut yüzey alanı 1,0 m² veya daha fazla olan hastalarda önerilen doz, günde iki kez 100 mg oral olarak alınır. - Küçük çocuklar için (BSA < 1,0 m²):
Vücut yüzey alanı 1,0 m²’den küçük olan pediatrik hastalar için önerilen doz, vücut yüzey alanına göre hesaplanır ve günde iki kez 100 mg/m² oral olarak uygulanır.
İlaç Etkileşimleri
- Larotrektinib Metabolizmasını Azaltan İlaçlar:
Ketokonazol, itrakonazol, eritromisin, klaritromisin, atazanavir, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakinavir, telitromisin ve vorikonazol gibi ilaçlar larotrektinibin vücutta parçalanmasını yavaşlatabilir. Bu, ilaç seviyelerinin artmasına ve yan etki riskinin yükselmesine neden olabilir. - Larotrektinib Metabolizmasını Artıran İlaçlar:
Rifampin, fenitoin, fenobarbital, karbamazepin ve St. John’s Wort gibi ilaçlar larotrektinibin daha hızlı metabolize edilmesine yol açar. Bu durum, ilacın etkisinin azalmasına ve tedavinin yeterli olmamasına neden olabilir.
Dikkat Edilmesi Gerekenler
- Karaciğer Sorunları: Hafif karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur. Ancak, orta ve şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda ilacın dozu yarıya (%50) düşürülmelidir.
- Böbrek Sorunları: Hafif, orta veya şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.
- CYP3A4 İndükleyicileri ve İnhibitörleri:
- Güçlü CYP3A4 indükleyicileri (rifampin, fenitoin gibi) ilacın etkisini azaltabileceği için mümkünse kullanılmamalıdır. Eğer kullanımı kaçınılmazsa, larotrektinib dozu iki katına çıkarılmalıdır.
- Güçlü CYP3A4 inhibitörleri (ketokonazol, vorikonazol gibi) ilacın toksisite riskini artırabileceği için mümkünse kullanılmamalıdır. Eğer kullanımı kaçınılmazsa, larotrektinib dozu yarıya (%50) düşürülmelidir.
- Nörotoksisite Riski: Baş dönmesi, konuşma zorluğu, yürüme bozuklukları veya hafıza sorunları gibi nörolojik yan etkiler görüldüğünde, hastalar araç kullanmamalı veya tehlikeli makinelerle çalışmamalıdır.
- Karaciğer Takibi: Tedavinin ilk ayında her iki haftada bir, daha sonra klinik gerekliliklere göre aylık olarak karaciğer fonksiyon testleri yapılmalıdır.
- Genetik Test Zorunluluğu: Larotrektinib tedavisine başlanmadan önce, NTRK gen füzyonlarının varlığını doğrulamak için FDA onaylı bir genetik test yapılmalıdır.
- Gebelik ve Emzirme: Larotrektinib, gebelik sırasında fetusa zarar verebilir. Bu nedenle, üreme çağındaki kadınlar tedavi sırasında ve son dozdan sonra en az bir hafta boyunca etkili doğum kontrol yöntemleri kullanmalıdır. Ayrıca, emziren anneler tedavi süresince ve tedaviden sonra emzirmemelidir.
Yan Etkiler
En sıktan en seyreğe doğru yaygın görülen yan etkiler:
- Nörotoksisite: Baş dönmesi, deliryum, konuşma bozuklukları (dizartri), yürüme sorunları ve hafıza kaybı görülebilir.
- Hepatotoksisite: Karaciğer enzimlerinde (SGOT, SGPT) artış olabilir.
- Gastrointestinal Toksisite: Bulantı, kusma, kabızlık, ishal ve karın ağrısı gibi sindirim sistemi yan etkileri görülebilir.
- Genel Yan Etkiler: Yorgunluk ve iştahsızlık.
- Kas-İskelet Sistemi Yan Etkileri: Eklem ağrıları, kas ağrıları ve sırt ağrısı görülebilir.
