Orserdu (Elacestrant) Nedir? FDA Onayı, Türkiye Ruhsatı ve Geri Ödeme Durumu
- FDA Onayı: Evet (İlk onay tarihi: 27 Ocak 2023)
- Ticari Adı: Oserdu
- Etken Madde: Elacestrant
- Uygulama Şekli: Ağız yoluyla (oral) alınan film kaplı tabletler.
- Sınıfı: Seçici Östrojen Reseptör Yıkıcıları (SERD)
- Kategori: Antineoplastik / Hormon reseptör antagonisti
- Üretici: Stemline Therapeutics, Inc. (Menarini Group iştiraki)
- Türkiye Dağılımı: Henüz Türkiye'de ruhsatlı değildir.
- Onaylı Olduğu Kanserler: Östrojen reseptörü (ER) pozitif, HER2-negatif, ESR1 mutasyonlu, ileri evre veya metastatik meme kanseri.
Oserdu (Elacestrant) Nedir? Etki Mekanizması Nasıldır?
Oserdu, ileri evre veya metastatik östrojen reseptörü (ER) pozitif, HER2 negatif, özellikle ESR1 mutasyonu taşıyan meme kanseri hastalarının tedavisinde kullanılan, ağız yoluyla alınan bir seçici östrojen reseptör yıkıcısıdır (SERD). Bu ilaç, hormon reseptörü pozitif kanser hücrelerinin büyümesini kontrol altına almak için geliştirilmiş hedefe yönelik bir hormonal tedavi seçeneğidir.
Etki Mekanizması Nasıldır?
Elacestrant’ın etki mekanizması, meme kanser hücrelerinin büyümesinde merkezi rol oynayan östrojen reseptörlerini (ER) doğrudan hedef alarak çalışır. İşleyişi şu aşamalarda özetlenebilir:
- Östrojen Reseptörüne Bağlanma: Elacestrant, hücre içindeki östrojen reseptörlerine bağlanır ve onların normal hormonla (östrojen) etkileşmesini engeller.
- Reseptör Yıkımı (Degradasyon): Bağlandıktan sonra, bu ilaç sadece reseptörü bloke etmekle kalmaz; aynı zamanda onu yıkıma uğratır. Bu sayede hücredeki ER düzeyi azalır.
- Genetik İfade ve Hücre Çoğalmasının Engellenmesi: ER, birçok tümörle ilişkili genin transkripsiyonunu düzenler. Elacestrant ile ER düzeyi azaldığında, bu genlerin ekspresyonu baskılanır ve tümör hücrelerinin büyümesi durur veya yavaşlar.
- ESR1 Mutasyonuna Karşı Etki: Elacestrant, klasik hormon tedavilerine direnç geliştirmiş olan ESR1 mutasyonu taşıyan kanser hücrelerinde de etkilidir. ESR1 mutasyonları reseptörün sürekli aktif kalmasına neden olabilir; elacestrant bu mutant reseptörleri de tanıyıp yıkabildiği için, bu dirençli vakalarda avantaj sağlar.
FDA (ABD Gıda ve İlaç İdaresi) Onay Tarihçesi
- 20 Ekim 2021: Menarini Group ve Radius Health, Elacestrant'ın meme kanseri tedavisinde değerlendirildiği EMERALD Faz 3 klinik çalışmasından elde edilen olumlu üst düzey sonuçları açıkladı.
- 22 Haziran 2022: Menarini Group ve Radius Health, Elacestrant için ABD Gıda ve İlaç Dairesi’ne (FDA) Yeni İlaç Başvurusu sunduklarını duyurdu.
- 11 Ağustos 2022: Menarini Group’a ait Elacestrant, ER pozitif / HER2 negatif ileri evre veya metastatik meme kanseri hastaları için FDA tarafından öncelikli inceleme statüsü aldı.
- 30 Ocak 2023: FDA, östrojen reseptörü pozitif (ER+), HER2 negatif ve ESR1 mutasyonlu ileri evre veya metastatik meme kanseri hastalarının tedavisinde Oserdu (elacestrant) ilacını onayladı.
Türkiye Ruhsatı
Türkiye'de henüz resmi olarak ruhsatlandırılmamıştır. Sağlık Bakanlığı'nın özel izin prosedürleri kapsamında yurt dışından temin edilebilir. TİCK yurtdışı ilaç listesinde bulunmamaktadır.
Direnç Mekanizması
- Östrojen reseptöründe yapısal değişiklikler: Tümör hücreleri, östrojen reseptörünün (ER) yapısını değiştirerek ilacın bağlanmasını engelleyebilir.Bu durumda Elacestrant reseptöre etkili şekilde bağlanamaz veya yıkımı gerçekleşemez.
- Yeni reseptör alt tiplerinin üretimi: Kanser hücreleri, Elacestrant’ın hedef aldığı reseptör yerine benzer işlev görebilen alternatif reseptörler üretebilir. Bu, hormon sinyalinin dolaylı yoldan devam etmesini sağlar.
- Alternatif büyüme sinyali yollarının aktivasyonu: Tümör hücreleri, östrojen sinyaline olan bağımlılığını kaybedebilir.Bunun yerine HER2, PI3K/AKT/mTOR, MAPK gibi yollar aktive olur ve hücre çoğalması devam eder.
- İlacın hücre dışına atılması: Hücre, ilaç taşıyıcı proteinlerini (örneğin P-glikoprotein) artırarak Elacestrant’ı hücre dışına atabilir.Bu, hücre içindeki ilaç miktarını azaltarak etkinliği düşürür.
- Tümör mikroçevresindeki değişiklikler: Doku içinde oksijen düzeyi, pH, stromal hücre etkileri gibi mikroçevre faktörleri ilacın hedefe ulaşmasını veya etkisini sınırlayabilir. Bu da tümör hücrelerini daha dirençli hale getirebilir.
Emilim
- Oral (ağızdan) alınır.
- Biyoyararlanımı düşüktür (~%10) → yani ağızdan alınan ilacın sadece %10’u kana karışır.
- Maksimum kan düzeyine ulaşma süresi (Tmax): 1–4 saat
- Yemekle alındığında (özellikle yüksek yağlı yemek):
- Cmax (maksimum kan düzeyi) %42 artar
- AUC (toplam maruz kalım) %22 artar
- Bu nedenle yemekle birlikte alınması önerilir.
Dağılım
- Görünür dağılım hacmi: 5800 L ; bu, ilacın vücut dokularına yayılımının oldukça geniş olduğunu gösterir.
- Plazma proteinlerine bağlanma oranı: >%99
- Konsantrasyondan bağımsız olarak sabittir.
Metabolizma
- Elacestrant öncelikle CYP3A4 enzimi ile metabolize edilir.
- Daha az oranda CYP2A6 ve CYP2C9 enzimleri de rol alır.
- Bu nedenle CYP3A4’ü etkileyen ilaçlarla etkileşim ihtimali vardır (örneğin: bazı antibiyotikler, antiepileptikler).
Atılım
- Yarı ömrü: 30–50 saat ; Günde bir kez kullanım yeterlidir.
- Temel atılım yolu: Dışkı (%82) (Bunun %34’ü değişmeden atılır.)
- İdrarla atılım: %7.5 (bunun <%1’i değişmeden)
- Böbrek fonksiyonu bozulmuş hastalarda ciddi bir doz ayarlamasına genellikle gerek duyulmaz.
Doz Aralığı
- Önerilen Günlük Doz:345 mg
- Günde 1 kez alınır.
- Ağız yoluyla (oral) alınır.
- Tablet formundadır.
- Yemekle birlikte alınması önerilir çünkü yüksek yağlı bir öğünle birlikte alındığında ilacın emilimi artar (Cmax %42, AUC %22 artar).
- Her gün yaklaşık aynı saatte alınmalıdır.
- Tablet bütün olarak yutulmalıdır, çiğnenmemeli, kırılmamalı veya ezilmemelidir.
- Eğer bir doz atlanırsa ve bir sonraki doz zamanına 12 saatten fazla varsa, unutulan doz alınabilir.
- Ancak, bir sonraki doz 12 saat içindeyse atlanan doz alınmamalıdır.Çift doz alınmamalıdır.
İlaç Etkileşimleri
- CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte kullanım: Elacestrant, karaciğerde başlıca CYP3A4 enzimi aracılığıyla metabolize edilir.Güçlü CYP3A4 inhibitörleri (örneğin: ketokonazol, klaritromisin, ritonavir) ile birlikte kullanıldığında ilacın kanda seviyesi artabilir.Bu artış, yan etki riskini (özellikle gastrointestinal ve karaciğer toksisitesi) artırabilir.Bu nedenle, bu ilaçlarla birlikte kullanımda dikkatli olunmalı ve doz ayarlaması gerekebilir.
- CYP3A4 indükleyicileri ile birlikte kullanım: Rifampisin, karbamazepin, fenitoin ve St. John's Wort gibi güçlü CYP3A4 indükleyicileri, elacestrant'ın metabolizmasını hızlandırarak kanda seviyesini düşürebilir. Bu da ilacın etkinliğini azaltabilir. Bu tür ilaçlardan mümkün olduğunca kaçınılmalıdır.
- Mide asidi baskılayıcı ilaçlarla etkileşim: Elacestrant’ın çözünürlüğü pH'a duyarlıdır. Proton pompa inhibitörleri (omeprazol, pantoprazol), H2 reseptör antagonistleri (ranitidin, famotidin) gibi ilaçlar mide asidini azaltarak elacestrant'ın emilimini düşürebilir. Bu nedenle eş zamanlı kullanımdan kaçınılmalı veya zamanlamaya dikkat edilmelidir (örneğin, mide asidi baskılayıcı ilaçlar elacestrant’tan birkaç saat sonra alınmalıdır).
- Plazma protein bağlayıcı ilaçlar: Elacestrant yüksek oranda plazma proteinlerine bağlanır. Aynı anda başka yüksek protein bağlanma kapasitesine sahip ilaçlar (örneğin varfarin) kullanılıyorsa, serbest fraksiyon değişebilir. Bu durumda dikkatli takip önerilir.
- QT aralığını uzatan ilaçlarla birlikte kullanım: Elacestrant’ın QT aralığını uzatma riski düşüktür ancak tamamen ihmal edilemez.QT uzaması yapan diğer ilaçlarla (örneğin sotalol, amiodaron, moksifloksasin) birlikte kullanıldığında EKG takibi gerekebilir.
Dikkat Edilmesi Gereken Durumlar
- ESR1 Mutasyonu Olmayan Hastalar: Elacestrant, özellikle ESR1 mutasyonu taşıyan hastalarda etkinliği kanıtlanmıştır. ESR1 mutasyonu olmayan hastalarda etkinliği daha düşüktür; bu nedenle tedavi öncesi genetik test yapılmalıdır.
- QT Uzaması Riski: Elacestrant nadiren QTc aralığında uzamaya neden olabilir. Elektrokardiyogram (EKG) takibi yapılmalı. Hipokalemi, hipomagnezemi gibi elektrolit bozuklukları düzeltilmelidir. QT’yi uzatan ilaçlarla eş zamanlı kullanımda dikkatli olunmalıdır.
- Karaciğer Fonksiyonları: İlacın metabolizması büyük ölçüde karaciğerde gerçekleşir. AST, ALT ve bilirubin düzeyleri düzenli izlenmelidir. Orta-ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Gerekirse doz ayarlaması yapılmalıdır
- Mide Asidini Baskılayan İlaçlar: Elacestrant’ın emilimi mide asidinden etkilenebilir. Proton pompa inhibitörleri (omeprazol vb.) ve H2 blokerleri ile birlikte kullanılırsa emilim azalabilir. Bu ilaçlardan mümkünse kaçınılmalı veya kullanım zamanlaması ayrılmalıdır.
- Gastrointestinal Belirtiler: Bulantı, kusma, ishal ve kabızlık gibi mide-bağırsak yan etkileri sık görülebilir. Bu etkiler tedavinin erken dönemlerinde daha sık olabilir. Semptomatik tedavi ile kontrol altına alınabilir.
- Menopoz Öncesi Kadınlarda Kullanım: Elacestrant menopoz öncesi kadınlarda gonad baskılayıcı tedavi ile birlikte kullanılmalıdır. Aksi takdirde hormon düzeyleri korunacağı için etkinliği azalabilir.
- Gebelik ve Emzirme: İlacın gebelikte teratojenik (doğumsal anomali yapıcı) etkisi olabilir. Gebelerde kontrendikedir. Doğurganlık çağındaki kadınlarda etkili doğum kontrolü kullanılmalıdır. Emziren annelerde de kullanılmamalıdır.
- Kemik Sağlığı: Uzun süreli hormon baskılayıcı tedaviler kemik mineral yoğunluğunu azaltabilir. Osteoporoz riski olan hastalarda D vitamini ve kalsiyum desteği düşünülmelidir. Kemik yoğunluğu zamanla takip edilmelidir.
Yan Etkiler
- Bulantı %35
- Yorgunluk (fatigue) %19
- Kusma %12
- İştah azalması %11
- Eklem ağrısı (artralji) %11
- Karın ağrısı %10
- İshal %9
- Kabızlık %9
- Sırt ağrısı %9
- Sıcak basması %8
- Baş dönmesi %8
- Baş ağrısı %7
- Dispepsi (hazımsızlık) %6
- Kas iskelet ağrısı %6
- QT uzaması (EKG bulgusu) %3
- ALT artışı (karaciğer enzimi) %3
- AST artışı (karaciğer enzimi) %2.5
