PAXG (Sispilatin, Paklitaksel, Kapesitabin, Gemsitabin) Tedavi Protokolü
PAXG rejimi, ileri evre pankreas adenokarsinomu neoadjuvan tedavisinde kullanılan çoklu kemoterapi protokolüdür. FOLFIRINOX gibi rejimlere alternatif olarak son yapılan çalışmalarda daha üstün bulunmuştur.
C- Sispilatin (Alkilleyici ajan -Platin bileşiği)
P - Paklitaksel (nab-paklitaksel)(Mikrotübül inhibitörü -taxan)
X - Kapesitabin (Xeloda) (Oral 5-FU türevi -antimetabolit)
G - Gemcitabin (Nükleozid analoğu -antimetabolit)
Sispilatin : Sispilatin, alkilleyici ajan olarak adlandırılan bir kemoterapi ilacıdır. İçeriğinde platin metali bulunur ve bu metal hücre DNA’sına bağlanarak ona zarar verir. Bu hasar, DNA’nın onarılmasını veya kopyalanmasını engeller. Böylece hücrelerin bölünmesi durur ve hücreler ölür.
Paklitaksel (nab-paklitaksel): Mikrotübül proteinlerine (tubulin) bağlanarak bunların depolimerizasyonunu inhibe eder ve bu yolla mitotik işlemeyi (mitozu) durdurur. Bu etki, hücrelerin G2/M fazında durmasına ve sonunda apoptoza gitmesine neden olur. Özellikle hızlı proliferasyon gösteren tümörlerde tümör yükünü hızlı şekilde azaltır.
Gemcitabin: Sitidin analoğu olan bu ilaç, hücre içinde aktif forma (dFdCTP) dönüştürülür. DNA zincirine entegre olur ve zincirin uzamasını durdurarak DNA sentezini bozar. Ayrıca ribonükleotid redüktazı inhibe ederek deoksiribonükleotid havuzunu azaltır. Bu çift mekanizma, tümör hücrelerinde apoptozu uyarır.
Kapesitabin: Oral yoldan alınan bir pro-ilacıdır ve vücutta 5-florourasile (5-FU) dönüşür. 5-FU, timidilat sentaz enzimini inhibe ederek DNA sentezini baskılar ve RNA sentezini bozar. Tümör dokularında daha yüksek aktivite gösteren enzimler (timin fosforilaz) sayesinde seçici olarak etki eder.
Tedavinin Amacı
- Ameliyat öncesi tümör yükünü azaltmak: Neoadjuvan (ameliyat öncesi) tedaviyle, tümörün küçülmesini ve cerrahi olarak çıkarılabilirliğinin artmasını sağlamak.
- Daha fazla negatif cerrahi sınır (R0 rezeksiyon) oranı elde etmek: Ameliyatta geride tümör bırakmadan çıkarma olasılığını artırmak.
- Lenf nodu tutulumu riskini azaltmak (N0 oranını artırmak):Patolojik olarak lenf nodu tutulumu olmayan hastaların sayısını artırarak daha iyi sağkalım elde etmek.
- Cerrahi sırasında veya sonrasında metastaz tespit edilme riskini azaltmak: Mikrometastazların erken dönemde baskılanmasıyla uzun dönem hastalık kontrolünü sağlamak.
- mFOLFIRINOX protokolüne göre daha uzun olaydan arınmış sağkalım (EFS) ve genel sağkalım (OS) sağlamak:CASSANDRA çalışmasında PAXG bu açıdan üstünlük göstermiştir.
- Tümör biyobelirteçlerinde (örneğin CA19-9) anlamlı düşüş elde etmek: CA19-9 düzeyindeki düşüş, tedaviye yanıtın biyokimyasal göstergesidir.
Tedavi Endikasyonu
- Rezeke edilebilir pankreas duktal adenokarsinomu (PDAC) (Ameliyatla çıkarılabilir ancak tümör çevre yapılarla sınırlı temas hâlinde)
- Borderline rezeke edilebilir pankreas kanseri (Tümör, damar yapılarına kısmi temas gösteriyor ama ameliyat hâlâ teknik olarak mümkün)
- İyi performans durumundaki hastalar (ECOG 0–1) (Yoğun kemoterapiyi tolere edebilecek durumda olanlar)
- Karaciğer, akciğer veya uzak metastaz bulunmayan hastalar
- Cerrahi hedefli multimodal yaklaşım planlanan olgular (Tedavi + ameliyat + gerekiyorsa radyoterapi dahil plan yapılmış hastalar)
Tedaviye Uygun Olmayan Durumlar
- Kötü performans durumu: ECOG ≥2 olan hastalar (özellikle yaşlı, düşkün veya kendine bakamayacak durumda olanlar), Karnofsky <70 puan
- Böbrek fonksiyon bozukluğu: Sisplatin, nefrotoksik etkiye sahiptir.Kreatinin klerensi <60 mL/dk olan hastalarda dikkatli veya kontrendike olabilir.
- Kemik iliği rezervinin yetersiz olması: Lökosit, nötrofil, hemoglobin ve trombosit değerlerinin düşük olması.Yoğun mielosupresyon riski nedeniyle ileri derecede hematolojik toksisite riski artar.
- Karaciğer fonksiyon bozukluğu: Paklitaksel, gemcitabin ve kapesitabin hepatik metabolize olduğu için bilirubin ve transaminaz düzeyleri yüksek olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.
- İleri yaş ve komorbiditeler: Özellikle 75 yaş üzeri ve eşlik eden kardiyak, pulmoner, nörolojik hastalıkları olanlar.Paklitaksel’in kardiyotoksik ve nörotoksik etkileri artar.
- Daha önce platin/taksan bazlı kemoterapi almış hastalar: Rezistans gelişmiş olabilir veya kümülatif toksisite riski yüksek olur.
- Gebelik ve emzirme dönemi: Tüm ajanlar teratojeniktir, kesinlikle kontrendikedir.
- Şiddetli nöropati: Paklitaksel ve sisplatin, periferik nöropati yapabilir.Halihazırda nöropatisi olan hastalarda semptomlar şiddetlenebilir.
- Dihidropirimidin dehidrogenaz (DPD) eksikliği: Kapesitabin, 5-FU’ya dönüşür. DPD eksikliği olan hastalarda ciddi toksisite ve ölüm riski vardır.
SGK Geri Ödeme Durumu
Türkiye'de, Sispilatin + Nab-Paklitaksel + Gemsitabin + Kapasitabin kombinasyon tedavisi, ileri evre pankreas kanseri için Sosyal Güvenlik Kurumu (SGK) tarafından rutin olarak geri ödeme kapsamındadır. Ancak Nab-Paklitaksel ilacı ithal ilaç grubunda yer alıp , ek Sağlık Bakanlığı Endikasyon Dışı Onay ile birlikte TEB aracılığı ile yurtdışı ilaç biriminden temin edilmektedir.
Doz Aralığı
- Sisplatin: 30 mg/m², iki haftada bir intravenöz (IV) olarak
- Nab-paklitaksel (Abraxane): 150 mg/m², iki haftada bir IV
- Gemcitabin: 800 mg/m², iki haftada bir IV
- Kapesitabin: 1250 mg/m², günlük oral olarak
Premedikasyon
Nab-Paklitaksel (Hafif alerjik risk nedeniyle opsiyonel premedikasyon)
- Deksametazon (8–12 mg IV)
- Antihistaminik (örneğin feniramin)
- H2 bloker (örneğin ranitidin)
Sisplatin (Zorunlu premedikasyon ve destek)
- 5-HT3 antagonisti (ondansetron gibi)
- NK1 antagonisti (aprepitant)
- Deksametazon (antiemetik etkiyi desteklemek için)
- Yüksek hacimli IV hidrasyon (500–1000 mL öncesi/sonrası)
Her 14 günde bir toplam 8 hafta , 4 kür uygulanır.
4 kür sonrası tedavi yanıtı görülerek , cerrahi planlama yapılır.
Dikkat Edilmesi Gereken Durumlar
- Hematolojik Toksisiteler: Lökopeni, nötropeni, anemi, trombositopeni sık görülür; her kür öncesi kan sayımı kontrol edilmeli. Gerekirse büyüme faktörü (G-CSF) desteği planlanmalıdır.
- Renal Toksisite (Sisplatin): Sisplatin nefrotoksik bir ilaçtır; serum kreatinin, üre, eGFR düzenli izlenmelidir. Bol sıvı hidrasyonu (önce/sonra 500–1000 mL IV) mutlaka uygulanmalıdır. Hipomagnezemi gelişebilir;serum magnezyum takibi önerilir.
- Gastrointestinal Yan Etkiler: Bulantı, kusma, iştahsızlık ve mukozit yaygın olabilir. NK1 + 5-HT3 antagonisti + deksametazon içeren antiemetik rejim standarttır.Kapesitabin kullanımı sırasında ishal ve ağız içi yaralara dikkat edilmelidir.
- El-Ayak Sendromu (Kapesitabin):Kapesitabin'e bağlı eritrodisestezi (el-ayak sendromu) gelişebilir. Erken belirtiler: kızarıklık, hassasiyet, soyulma. Gerekirse doz azaltımı veya geçici kesilme planlanmalı
- Periferik Nöropati (Nab-paklitaksel): Hastalarda özellikle parmak uçlarında karıncalanma, uyuşma görülebilir.Belirginse nab-paklitaksel dozu azaltılmalı veya geçici olarak durdurulmalıdır.
- Tedaviye Uygunluk Değerlendirmesi: ECOG performans skoru 0–1 olan hastalar tercih edilmelidir.Yaşlı ve eşlikçi hastalığı olanlarda daha düşük dozlar ile başlanabilir.
- Tümör Cevabı ve Evreleme: Tedavi sonunda yeniden görüntüleme (BT/MR) ve CA19-9 ölçümü yapılmalıdır. Tümör boyutu küçülmüş ve metastaz yoksa cerrahiye geçilir.
- İlaç Etkileşimleri: Kapesitabin bazı antikoagülanlar (örneğin varfarin) ile etkileşebilir, INR kontrolü şarttır. Sisplatin ile aminoglikozidler, NSAİİ ve kontrast maddeler nefrotoksisiteyi artırabilir.
- Tedavi Sırasında Beslenme Durumu: Pankreas kanserli hastalarda kaşeksi ve kilo kaybı sık olduğundan, beslenme desteği (enteral/parenteral) planlanmalıdır.
- Cerrahi Planlama: Tedavi sonrası yanıt gösteren hastalarda mümkünse multidisipliner tümör konseyinde cerrahi karar verilmelidir.
Yan Etkiler
- Nötropeni (her derecede) %40–60
- Febril nötropeni %5–10
- Anemi %30–50
- Trombositopeni %20–30
- Periferik nöropati %25–35
- Bulantı-kusma %40–60
- İshal %20–35
- Mukozit (ağız içi yaralar) %10–25
- El-ayak sendromu (eritrodisestezi) %15–25
- Yorgunluk %40–60
- Alopesi (saç dökülmesi)%30–40
- Hepatotoksisite (AST/ALT yükselmesi) %10–20
- Renal toksisite (kreatinin artışı) %5–15
- Elektrolit bozuklukları (hipomagnezemi) %10–20
- Enfeksiyon riski (nötropenik ateş dahil) %5–10
Not: Bu yüzdeler Faz II ve Faz III klinik çalışmalardan (özellikle CASSANDRA ve benzeri İtalyan PAXG çalışmaları) derlenmiş ortalama verilerdir. Gerçek oranlar hastanın performans durumu, destek tedavisi ve yan etki yönetimiyle değişebilir.
