PAXG (Sispilatin, Paklitaksel, Kapesitabin, Gemsitabin) Tedavi Protokolü

PAXG Nedir?

PAXG (Sisplatin, nab-paklitaksel, kapesitabin, gemsitabin), neoadjuvan (ameliyat öncesi) amaçla rezektabl, borderline rezektabl veya lokal ileri (metastazsız) pankreas duktal adenokarsinomu (PDAC) için kullanılan yoğun bir çoklu kemoterapi rejimidir. Klinik pratikte FOLFIRINOX’a alternatif bir seçenek olarak değerlendirilir.

⚙️ Bileşenler & Etki Mekanizmaları

• C — Sisplatin (platin bileşiği): DNA’da çapraz bağ oluşturarak onarımı/çoğalmayı engeller → apoptoz.
• P — Paklitaksel (nab-paklitaksel) (taksan): Mikrotübülleri stabilize eder, depolimerizasyonu inhibe eder → G2/M fazında mitotik arrest ve apoptoz.
• X — Kapesitabin (oral 5-FU pro-ilacı): Tümörde 5-FU’ya dönüşür; timidilat sentazı inhibe ederek DNA/RNA sentezini bozar.
• G — Gemsitabin (nükleozid analoğu): dFdCTP’ye dönüşerek DNA’ya entegre olur; zincir uzamasını durdurur ve ribonükleotid redüktazı inhibe eder → çift mekanizma ile sitotoksisite.

🎯 Tedavinin Amacı

• Ameliyat öncesi tümör yükünü azaltmak: Neoadjuvan kullanımda tümör küçülmesini sağlayarak cerrahi şansını artırmak.
• Negatif cerrahi sınır (R0) oranını yükseltmek: Geride tümör bırakmadan rezeksiyon yapılabilmesini kolaylaştırmak.
• Lenf nodu tutulumu riskini azaltmak: N0 oranını artırarak uzun dönem sağkalımı iyileştirmek.
• Mikrometastazların erken baskılanması: Cerrahi sırasında/srasında uzak yayılım riskini azaltmak.
• CASSANDRA faz III verisi: Neoadjuvan PAXG, mFOLFIRINOX’a göre olaydan arınmış sağkalımı (EFS) anlamlı uzattı. Ancak genel sağkalım (OS) verileri henüz olgunlaşmamış olup, kılavuz entegrasyonu ilerleyen yayınlarla netleşecektir.
• CA19-9 biyobelirteçlerinde düşüş: Tedaviye yanıtın biyokimyasal göstergesi olarak önemli kabul edilir.

🧾 Tedavi Endikasyonu

• Rezektabl PDAC: Küratif cerrahi hedeflenen, damar teması minimal olgular.
• Borderline rezektabl PDAC: Sınırlı vasküler temas (ör. SMV/PV kısmi temas) olup teknik olarak rezeksiyon hedeflenebilen olgular.
• Lokal ileri (metastazsız) PDAC: Uzak metastaz yok; downstaging ile cerrahi şansı artırma hedefi olan seçilmiş olgular.
• Performans durumu: ECOG 0–1; yoğun çoklu kemoterapiyi tolere edebilecek genel durum.
• Organ fonksiyonları: Yeterli kemik iliği, böbrek ve karaciğer fonksiyon rezervi.
• Metastaz yokluğu: Karaciğer/akciğer/uzak metastaz saptanmamalıdır (BT/MR ± PET ile evreleme).
• Multimodal plan: Neoadjuvan tedavi → yeniden evreleme (görüntüleme + CA19-9) → uygunsa cerrahi; gerektiğinde radyoterapi. Kararlar multidisipliner konseyde alınmalıdır.

💉 Doz ve Premedikasyon

• Sisplatin: 30 mg/m² IV, 14 günde bir.
  Hidrasyon: Güncel kısa-hidrasyon protokollerinde toplam 1.75–2.25 L IV sıvı (çoğunlukla 1 L pre + 1 L post); magnezyum/potasyum replasmanı önerilir.
• Nab-paklitaksel (Abraxane): 150 mg/m² IV, 14 günde bir.
• Gemcitabin: 800 mg/m² IV, 14 günde bir.
• Kapesitabin: 1250 mg/m² oral, günde 2 kez.

Uygulama planı: PAXG genellikle 14 günde bir, toplam 4 kür (8 hafta) uygulanır. Ardından görüntüleme + CA19-9 ile yanıt değerlendirilir ve uygun ise cerrahi planlanır.

⛔ Tedaviye Uygun Olmayan Durumlar

• Kötü performans durumu: ECOG ≥2 veya Karnofsky <70 olan hastalar (yoğun kemoterapiyi tolere edemez).
• Böbrek fonksiyon bozukluğu: Sisplatin nefrotoksiktir; kreatinin klerensi <60 mL/dk ise kontrendike olabilir.
• Kemik iliği rezervi yetersizliği: Lökosit, nötrofil, hemoglobin ve trombosit düşüklüğü olan hastalarda ciddi miyelosupresyon riski.
• Karaciğer fonksiyon bozukluğu: Paklitaksel, gemcitabin ve kapesitabin hepatik metabolize olur; bilirubin ve transaminaz yüksekliğinde dikkat gerekir.
• İleri yaş ve eşlikçi hastalıklar: Özellikle 75 yaş üzeri ve kardiyak, pulmoner, nörolojik komorbiditesi olan hastalarda toksisite artar.
• Daha önce platin/taksan bazlı tedavi almış olmak: Rezistans veya kümülatif toksisite riski.
• Şiddetli nöropati: Paklitaksel ve sisplatin nöropatiyi artırabilir; mevcut nöropatisi olan hastalarda semptomlar kötüleşir.
• DPD eksikliği: Kapesitabin (5-FU’ya dönüşür) kullanımı DPD eksikliğinde ciddi toksisite ve ölüm riski taşır.
• Gebelik ve emzirme: Tüm ajanlar teratojeniktir; kontrendikedir.

SGK Geri Ödeme Durumu

Türkiye’de PAXG (Sisplatin + Nab-Paklitaksel + Gemcitabin + Kapesitabin) kombinasyonu, ileri evre pankreas kanseri tedavisinde SGK kapsamında geri ödenmektedir.

Ancak Nab-Paklitaksel, ithal ilaç grubunda yer alır ve temini için:

• Sağlık Bakanlığı Endikasyon Dışı Onay Belgesi alınmalıdır.
• İlaç, TEB aracılığıyla Yurt Dışı İlaç Birimi üzerinden temin edilir.

→ Kısacası, rejim SGK kapsamında olsa da nab-paklitakselin tedarik süreci özel izin ve ithalat yoluyla gerçekleşmektedir.

💉 Doz Aralığı

• Sisplatin: 30 mg/m² IV, 14 günde bir.
• Nab-paklitaksel (Abraxane): 150 mg/m² IV, 14 günde bir.
• Gemcitabin: 800 mg/m² IV, 14 günde bir.
• Kapesitabin: 1250 mg/m² oral, günde 2 kez (merkez protokolüne göre süre/siklik değişebilir).

Uygulama planı: PAXG genellikle 14 günde bir olmak üzere 4 kür (8 hafta) uygulanır. Ardından görüntüleme + CA19-9 ile yanıt değerlendirilir; uygunsa cerrahi planlanır.

⚠️ Dikkat Edilmesi Gereken Durumlar

• Hematolojik toksisite: Lökopeni, nötropeni, anemi ve trombositopeni sık görülür. Her kür öncesi hemogram kontrolü yapılmalı, gerekirse G-CSF desteği eklenmelidir.
• Renal toksisite (Sisplatin): Kreatinin, üre, eGFR düzenli izlenmeli. Kısa hidrasyon: genellikle 1 L pre + 1 L post (%0.9 NaCl) + elektrolit desteği ile toplam ~1.75–2.25 L uygulanır. Hipomagnezemiye karşı magnezyum replasmanı önerilir.
• Gastrointestinal etkiler: Bulantı, kusma, mukozit ve iştahsızlık yaygındır. NK1 + 5-HT3 antagonisti + deksametazon içeren üçlü antiemetik rejim önerilir. Kapesitabin kullanılırken ishal ve ağız yaralarına dikkat edilmelidir.
• El-ayak sendromu (Kapesitabin): Eritrodisestezi belirtilerinde (kızarıklık, hassasiyet, soyulma) doz azaltımı veya ara verilmesi gerekebilir.
• Periferik nöropati: Özellikle nab-paklitaksel ve sisplatin ile. Uyuşma, karıncalanma artarsa doz modifikasyonu yapılmalıdır.
• Yaşlı / eşlikçi hastalıklar: ECOG ≥2 veya 75 yaş üstü olgularda toksisite riski artar. Daha düşük dozlar veya alternatif rejimler düşünülmelidir.
• İlaç etkileşimleri: Kapesitabin + varfarin (INR takibi zorunlu). Sisplatin + aminoglikozid/NSAİİ/kontrast maddeler nefrotoksisiteyi artırabilir.
• Beslenme durumu: Kaşeksi riski yüksek. Enteral/parenteral destek tedavisi planlanmalı.
• Tümör yanıt takibi: Tedavi sonrası BT/MR + CA19-9 değerlendirilmesi yapılmalı. Yanıt varsa cerrahi multidisipliner konseyde planlanmalıdır.

📊 Yan Etkiler

Klinik çalışmalarda PAXG rejimine bağlı bildirilen en sık yan etkiler ve görülme oranları aşağıdaki tabloda özetlenmiştir:

Not: Yüzdeler Faz II–III klinik çalışmalardan (özellikle CASSANDRA ve İtalyan PAXG çalışmaları) derlenmiş ortalama verilerdir. Gerçek oranlar, hastanın performans durumu ve destek tedavisine göre değişebilir.

📚 Kaynaklar

• CASSANDRA Faz III Çalışması – Neoadjuvan PAXG ve mFOLFIRINOX karşılaştırması (ASCO 2025, oral sunum; OS verileri henüz olgunlaşmamış).
• Italian PAXG çalışma grubu: Nab-paklitaksel + gemcitabin + kapesitabin + sisplatin rejimi üzerine faz II klinik sonuçlar.
• Conroy T, et al. FOLFIRINOX or Gemcitabine as Adjuvant Therapy for Pancreatic Cancer. N Engl J Med. 2018;379:2395-2406. (karşılaştırmalı bağlam için).
• Oncologist. 2023 Nov 23;29(2):e173–e186. doi:10.1093/oncolo/oyad297 – Sisplatin kısa-hidrasyon protokolleri.
• NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Pancreatic Adenocarcinoma. Versiyon 2025.

Not: Burada özetlenen veriler, yayınlanmış çalışmalara ve uluslararası kılavuzlara dayalıdır. Klinik uygulama, hastanın performans durumu ve merkez deneyimine göre farklılık gösterebilir.