Prostat Kanserinde Nubeqa (Darolutamid) ve Doxel (Dosetaksel) Tedavi Rejimi
Prostat kanseri, erkeklerde en sık görülen solid tümörlerden biridir. Geçmişte yalnızca androjen baskılama tedavisi (ADT) ile yönetilen metastatik hormona duyarlı prostat kanseri (mHSPC), son yıllarda erken kombine tedavi yaklaşımıyla belirgin bir dönüşüm yaşamıştır. ADT’ye docetaxel ve/veya yeni nesil androjen reseptör inhibitörleri eklemek, sağkalımı anlamlı biçimde uzatır. Darolutamid + Dosetaksel kombinasyonu, bu stratejinin güçlü kanıta dayalı örneklerindendir. ARASENS Faz 3 çalışması, ADT + docetaxel omurgasına darolutamid eklemenin, plaseboya kıyasla ölüm riskini %32.5 azaltarak genel sağkalımı belirgin ölçüde artırdığını göstermiştir. Bu veriler ışığında, rejim FDA/EMA onayı almış ve NCCN 2025 rehberinde kategori 1 öneriyle yerini almıştır.
Darolutamid, ikinci nesil androjen reseptör inhibitörüdür (oral); merkezi sinir sistemine düşük penetrasyonu ile nörokognitif yan etkiler genellikle sınırlıdır. Dosetaksel ise mikrotübül dinamiğini bozarak mitozu durduran bir taksan kemoterapisidir (I.V.). Kombinasyon, mHSPC olgularında ADT ile birlikte uygulanır.
İkili etki:
- Darolutamid: AR sinyalini bloke ederek tümör büyüme komutlarını keser.
- Dosetaksel: Mitotik iği stabilize ederek bölünmeyi durdurur ve apoptozu tetikler.
Bu tamamlayıcı mekanizmalar, hem androjen-bağımlı hem de androjen-bağımsız klonları erken dönemde baskılayarak direnç gelişimini geciktirir.
Tedavinin Amaçları
- Genel sağkalımı (OS) artırmak
- Radyografik progresyonsuz sağkalımı (rPFS) uzatmak
- ADT + docetaxel tek başına rejime üstünlük sağlamak
- Uzun süreli hormonal kontrol ve yaşam kalitesini korumak
Onaylı Endikasyon
FDA (2022) & EMA: ADT + docetaxel ile birlikte, metastatik hormona duyarlı prostat kanseri ilk basamak tedavisi.
NCCN 2025: mHSPC için kategori 1 öneri; yüksek volümlü/semptomatik hastalarda özellikle tercih edilir.
ARASENS Çalışması (Faz 3, n=1306) — Ne yapıldı, ne bulundu?
- Tasarım: Uluslararası, çift-kör, plasebo kontrollü, 1:1 randomize çalışma.
- Kime uygulandı? Yeni tanı metastatik hormona duyarlı erkek hastalar; çoğunda başlangıçtan itibaren metastatik hastalık vardı. ECOG 0–1 çoğunluktaydı.
- Rejim: Tüm hastalar ADT + dosetaksel (75 mg/m², 3 haftada bir × 6 kür) aldı. Üstüne darolutamid 600 mg günde iki kez veya plasebo verildi.
- Birincil sonlanım: Genel sağkalım (OS). Sonuç: Ölüm riski darolutamid kolunda %32.5 daha düşüktü (HR 0.68). 4 yıllık OS: %62.7 vs %50.4.
- İkincil sonlanımlar: rPFS, kastrasyona dirençli hastalığa geçiş zamanı, ağrı progresyonuna kadar süre, ilk semptomatik iskelet olayı zamanı — hepsinde darolutamid lehine.
- Alt gruplar: Yüksek hacimli, yüksek riskli ve düşük riskli hastalarda OS faydası genel olarak korundu.
- Uygulanabilirlik: 6 kür docetaxeli tamamlama oranları benzerdir; güvenlik profili ADT+docetaxel ile uyumludur.
Hasta gözüyle: “Standart ADT + docetaxel alan hastalara, ekstra bir hap (darolutamid) eklemek; yaşam süresini uzatırken, yan etkiler genel olarak benzer kalmıştır. En sık ciddi yan etki kan sayımı düşüklüğüdür ve bu, esasen docetaxel döneminde görülür.”
Doz ve Uygulama Şeması
Başlangıç Fazı
| İlaç | Doz | Uygulama |
|---|---|---|
| Darolutamid | 600 mg × 2/gün (oral, yemekle) | ADT başlanmasıyla eşzamanlı |
| Docetaxel | 75 mg/m² I.V. | 3 haftada bir × 6 kür (ADT + darolutamid ile) |
İdame Fazı
Dosetaksel kürleri bitince darolutamid 600 mg × 2/gün, ADT ile birlikte progresyona kadar sürdürülür.
SGK Geri Ödeme Durumu
Darolutamid (600 mg tablet): ECOG performans statüsü 0-1 olan, yüksek metastatik riski taşıyan (PSA ikiye katlanma zamanı ≤ 6 ay, N0-1 ve PSA düzeyi 2 ng/dl üzerinde olan, testosteron düzeyi kastrasyon seviyesinde olan (<50 ng/dl), daha önce sitotoksik kemoterapi almamış olan hastalar) non-metastatik Kastrasyona Dirençli Prostat Kanserli (nmKDPK) yetişkin erkek hastaların tedavisinde kullanılması bedelleri Kurumca karşılanır.
Dosetaksel ve androjen yoksunluğu tedavisi ile kombinasyon halinde yüksek hacimli (viseral metastaz ya da en az 1 kemik metastazının vertebra ve pelvis dışı olan ≥ 4 kemik metastazı varlığı) hastalığı olan metastatik Hormona Duyarlı Prostat Kanserli (mHDPK) yetişkin erkek hastaların tedavisinde endikedir. Dosetaksel; darolutamidin ilk dozundan itibaren ilk 6 hafta içinde başlanmalıdır.
Nubequa 300 mg tb 47.153.56 TL dir.
Dosetaksel: Kanser tedavisinde;tedavi protokolünü gösterir sağlık kurulu raporuna dayanılarak uzman hekimlerce reçetelendirilebilir.
Uygulamada Dikkat Edilmesi Gerekenler
- Darolutamid mutlaka yemekle alınmalıdır; doz atlanırsa aynı gün içinde telafi edilebilir.
- Dosetaksel öncesi deksametazon premedikasyonu (ödem/hipersensitivite için) uygulanır.
- Hematolojik toksisite riski nedeniyle tam kan sayımı yakın izlenmelidir; gerekirse G-CSF profilaksisi.
- Karaciğer fonksiyon testleri, kan şekeri ve tansiyon düzenli takip edilmelidir.
Tedavi Öncesi Kontroller ve İzlem
- PSA, testosteron; tam kan sayımı; kreatinin; AST/ALT; alkalen fosfataz
- EKG ve kardiyak risk değerlendirmesi (taksa bağlı riskler için)
- Her 3 ayda bir PSA ve uygun görüntüleme (BT/MR ± kemik sintigrafisi)
Hasta Seçim Kriterleri
mHSPC tanılı, ECOG 0–1, kemoterapiye uygun, özellikle yüksek hacimli metastatik hastalığı olan erkekler ideal adaydır. Düşük hacimli olgularda ADT + AR inhibitörü ikilisi de uygun bir alternatiftir.
İlaç Etkileşimleri
- Darolutamid: CYP3A4/P-gp substratı → güçlü inhibitör/indükleyicilerle etkileşim olası.
- Dosetaksel: CYP3A4 ile metabolize olur → güçlü inhibitörlerle toksisite artabilir (azole antifungaller vb.).
- Canlı aşılar aktif tedavi döneminde ertelenmelidir.
Yan Etkiler ve Yönetimi
| Yan etki (ARASENS verisi) | Sıklık / Şiddet | Pratik yönetim |
|---|---|---|
| Nötropeni | Her derece: ~%39; Grade 3–4: %33.7 (plasebo %34.2) | Hemogram yakın izlem; ateş varsa acil değerlendirme; gerektiğinde G-CSF; doz geciktirme/azaltma. |
| Febril nötropeni | Grade 3–4: %7.8 (plasebo %7.4) | Acil antibiyotik; riskli hastalarda primer profilaksi (G-CSF) düşünülebilir. |
| Yorgunluk/Astenia | ~%33 (benzer) | Uyku–beslenme düzeni, hafif egzersiz, eşlik eden anemi değerlendirmesi; gerekirse ara verme. |
| Alopecia | ~%40 (benzer) | Saç dökülmesi danışmanlığı; soğuk kapak bazı merkezlerde düşünülebilir. |
| Anemi | ~%28; Grade 3–4: %4.8 | Demir/B12/folat değerlendirmesi; transfüzyon endikasyonu doğarsa uygulanır. |
| Hipertansiyon | Grade 3–4: %6.4 (plasebo %3.2) | Kan basıncı izlemi; antihipertansif düzenlemesi; sekonder nedenler dışlanır. |
| Karaciğer enzim artışı (AST/ALT) | Grade 3–4: ~%2–3 | LFT takibi; Grade ≥3’te darolutamid geçici durdur/iyileşince azaltılmış dozla yeniden başla. |
| Rash | Her derece: ~%16.6 (plasebo %13.5) | Topikal steroid/antihistaminik; yaygın/ileri olguda kısa süreli sistemik steroid. |
| Pnömoni | Grade 3–4: ~%3 | Klinik ve görüntüleme; uygun antibiyotik; kemoterapi arası gerekebilir. |
Notlar: Grade 3–4 ciddi yan etki oranı darolutamid kolunda %66.1, plaseboda %63.5’tir. Deneme ajanını yan etki nedeniyle kalıcı kesme %13.5 vs %10.6; docetaxeli kesme %8.0 vs %10.3’tür. Yan etkiler özellikle dosetaksel ile örtüşen dönemde tepe yapar ve sonrasında azalır.
Doz Modifikasyonları
- Darolutamid: Grade 3–4 toksisite → geçici durdur; iyileşince 300 mg × 2/gün ile yeniden başla ve tolere edilirse yükselt.
- Dosetaksel: Şiddetli nötropeni/nöropati → doz %75’e indir veya kes; febril nötropeni öyküsünde G-CSF profilaksisi düşün.
Darolutamid + Dosetaksel’in Diğer Kanserlerde Kullanımı
Darolutamid, prostat kanserine özgü bir AR inhibitörüdür; diğer tümörlerde etkinliği gösterilmemiştir. Docetaxel birçok tümörde tek başına ve kombine olarak kullanılır; ancak darolutamid + docetaxel ikilisi bugün için yalnızca prostat kanseri alanında (özellikle mHSPC’de) onaylıdır.
Kaynakça
- Smith MR, et al. N Engl J Med 2022;386:1132–1142. (ARASENS birincil yayın)
- Hussain M, et al. J Clin Oncol 2023; alt grup analizleri (hacim/risk)
- NCCN Prostate Cancer, Sürüm 2.2025
- EMA/FDA Ürün Bilgileri: Darolutamide (Nubeqa®), Docetaxel (Taxotere®)
