Ce este cabozantinib (Cabometyx)? Aprobarea FDA, autorizația și rambursarea în Turcia
| Substanța activă | Cabozantinib (cabozantinib-s-malat) |
| Denumiri comerciale | Cabometyx (comprimat filmat) · Cometriq (capsulă) — aceeași substanță activă, dar produse și indicații diferite |
| Clasă | Inhibitor cu multiple ținte al tirozin kinazelor (TKI) — inhibitor al transmiterii semnalelor |
| Categorie | Agent țintit (inhibitor de kinază cu moleculă mică) |
| Mod de administrare | Oral, o singură doză pe zi — Cabometyx comprimate sau Cometriq capsule (nu se pot substitui reciproc) |
| Ținte principale | VEGFR-1/2/3, MET, AXL, RET, KIT, FLT-3, TIE-2 |
| Cancere pentru care Cabometyx este aprobat (FDA) | Carcinom renal (RCC) · carcinom hepatocelular (HCC) · carcinom tiroidian diferențiat (DTK) · tumori neuroendocrine (NET) — nou · RCC în asociere cu nivolumab |
| Cancer pentru care Cometriq este aprobat | Carcinom tiroidian medular (MTK) — numai forma de capsule |
| Aprobat de FDA | Da — prima aprobare Cabometyx: 25 aprilie 2016; aprobarea NET: 26 martie 2025 |
| Producător | Exelixis |
| Distribuție în Turcia | Gen İlaç ve Sağlık Ürünleri San. ve Tic. A.Ş. |
| Timp de înjumătățire | Aproximativ 80–90 de ore |
| Metabolizarea | În ficat, în principal prin CYP3A4 . |
Cabozantinib este un medicament țintit oral care se leagă simultan de mai multe kinaze , nu de o singură țintă. Această versatilitate îi permite să fie eficient în cancere foarte diferite: renale, hepatice, tiroidiene și, cel mai recent, tumori neuroendocrine.
În această monografie prezentăm mecanismul medicamentului, aprobările FDA în extindere (inclusiv aprobarea pentru tumori neuroendocrine adăugată în 2025), accesul în Turcia, dozele și profilul reacțiilor adverse. Clarificăm și distincția frecvent confundată dintre cele două produse: Cabometyx comprimate și Cometriq capsule; deși au aceeași substanță activă, sunt utilizate pentru cancere diferite și în doze diferite.
Cabozantinib există ca două produse comerciale distincte, iar acestea nu se pot substitui reciproc:
· Cometriq (capsule) este numai pentru cancerul tiroidian medular (MTK) , iar doza sa este de 140 mg pe zi.
· Cabometyx (comprimate) este pentru cancer renal (RCC), hepatic (HCC), tiroidian diferențiat (DTK) și tumori neuroendocrine (NET) ; doza este în general de 60 mg pe zi (40 mg în asociere cu nivolumab). Cabometyx nu este aprobat pentru cancerul tiroidian medular — în practică este însă utilizat în MTK în afara indicațiilor, pe baza similitudinii expunerii; consultați secțiunea de dozare.
Tirozin kinazele sunt enzime care transmit în celulă semnalele de „proliferare, răspândire și vascularizare”. În celulele canceroase, acestea sunt frecvent excesiv de active. Inhibitorii de tirozin kinază (TKI) blochează enzimele și suprimă proliferarea, metastazarea și formarea vaselor de sânge, angiogeneza.
Cabozantinib este un membru cu multiple ținte al acestei familii: inhibă simultan mai multe kinaze, nu o singură cale, ceea ce îi explică eficacitatea în tipuri diferite de tumori.
La 26 martie 2025, FDA a aprobat Cabometyx pentru tumori bine diferențiate, tratate anterior, neeligibile pentru chirurgie, local avansate sau metastatice, neuroendocrine pancreatice (pNET) și extrapancreatice (epNET). Aprobarea se referă la adulți și copii de peste 12 ani .
Baza este studiul susținut de Institutul Național al Cancerului, CABINET de fază 3 (Alliance A021602) : 298 de pacienți au fost randomizați la cabozantinib (60 mg) sau placebo, iar studiul a demonstrat o îmbunătățire statistic semnificativă și clinic importantă a supraviețuirii fără progresie față de placebo . Rezultatele au fost prezentate la ESMO 2024 și publicate în New England Journal of Medicine. Tumorile neuroendocrine au avut mult timp opțiuni sistemice limitate, astfel că aprobarea acoperă o lacună practică.
| Produs / formă | Indicație | Doză orală, o dată pe zi |
|---|---|---|
| Cometriq (capsule) | Carcinom tiroidian medular (MTK) | 140 mg |
| Cabometyx (comprimate) | Carcinom renal (RCC) — monoterapie | 60 mg |
| Cabometyx (comprimate) | Carcinom hepatocelular (HCC) | 60 mg |
| Cabometyx (comprimate) | Carcinom tiroidian diferențiat (DTK) | 60 mg |
| Cabometyx (comprimate) | Tumori neuroendocrine (pNET / epNET) — nou | 60 mg |
| Cabometyx (comprimate) | RCC + nivolumab (combinație) | 40 mg Cabometyx + nivolumab (IV) |
Până aici am prezentat situația la nivelul autorizației : cancerul tiroidian medular nu este printre indicațiile aprobate Cabometyx; medicamentul autorizat pentru MTK este Cometriq 140 mg capsule. În practica clinică reală există însă o nuanță importantă.
Fundamentul farmacologic: Nguyen și colaboratorii (Anti-Cancer Drugs, 2016) au comparat la voluntari sănătoși farmacocinetica comprimatelor Cabometyx cu cea a capsulelor Cometriq și au arătat că biodisponibilitatea relativă a comprimatului este mai mare decât a capsulei . Aceeași cantitate în miligrame produce, așadar, o expunere mai mare din comprimat. Prin urmare, un comprimat de 60 mg oferă o expunere comparabilă cu o capsulă de 140 mg — acesta este și unul dintre motivele aprobării unor doze diferite în miligrame pentru cele două produse.
Concluzie: Pe baza acestei similitudini a expunerii, mai ales când Cometriq nu poate fi procurat sau nu este comercializat în multe țări , numeroși pacienți cu cancer tiroidian medular sunt tratați în practică cu Cabometyx 60 mg, în afara indicațiilor aprobate. Trebuie totuși subliniat că este o utilizare în afara indicațiilor aprobate , că cele două produse nu sunt echivalente miligram cu miligram și nu se substituie oficial reciproc. Decizia, după evaluarea accesului și a stării clinice a pacientului, aparține oncologului curant; această utilizare nu modifică statutul autorizației.
Medicamentul trebuie luat fără alimente cel puțin 2 ore înainte și 1 oră după administrare și înghițit întreg. Comprimatul și capsula nu se substituie reciproc.
Insuficiența hepatică: în forma ușoară nu este necesară modificarea; în forma moderată, Child-Pugh B, doza se reduce la 40 mg; în forma severă, Child-Pugh C, datele sunt insuficiente. Insuficiența renală: nu necesită ajustare în forma ușoară până la moderată; nu există studii în forma severă sau terminală. Doza se reduce treptat după reacțiile adverse. Decizia dozei aparține exclusiv echipei oncologice curante; această monografie nu oferă doze ca instrucțiuni individuale.
Carcinom renal: Ca monoterapie în RCC metastatic cu celule clare, la pacienții cu risc intermediar sau crescut, în prima linie de tratament; și în a doua linie după tratament VEGF-țintit anterior sau ca tratament anti-VEGF după anti-PD-1/PD-L1. În plus, în combinație cu nivolumab, este indicat în prima linie a RCC avansat cu celule clare, cu Karnofsky ≥70 și fără metastaze cerebrale active.
Carcinom hepatocelular: Monoterapie la pacienții Child-Pugh A tratați anterior cu sorafenib.
Carcinom tiroidian diferențiat: Monoterapie în DTK local avansat sau metastatic, neeligibil pentru tratamente locale, cu progresie în timpul sau după tratament VEGF-țintit și rezistent la iod radioactiv , la pacienții respectivi.
- Este rambursat: În RCC metastatic cu celule clare, cu risc intermediar sau crescut, în prima linie de monoterapie, până la progresie.
- Este rambursat: În RCC metastatic cu celule clare, după cel puțin o serie VEGF-țintită și/sau o linie anti-PD-1, urmate de progresie, până la progresie.
- Nu este rambursată: Utilizarea secvențială sau combinată a temsirolimusului, sunitinibului, sorafenibului ori pazopanibului la pacienți cu progresie după cabozantinib.
- Fără aprobare TİTCK suplimentară: Este adecvată utilizarea în histologia fără celule clare, papilară, cromofobă, asociată translocațiilor sau neprecizată, în prima linie și după progresie la o linie de TKI VEGF-țintit.
Începând cu august 2025, prețurile de vânzare în farmacii raportate în Turcia: Cabometyx 40 mg, 30 comprimate ≈ 157.985 TL, Cabometyx 60 mg, 30 comprimate ≈ 157.985 TL. Prețurile medicamentelor se modifică frecvent în funcție de curs și reglementări. Sumele se referă numai la perioada respectivă și nu sunt actuale. Prețul actual trebuie consultat în surse oficiale, TİTCK sau listele de prețuri.
- Tumorile neuroendocrine (NET) reprezintă o indicație aprobată de FDA în 2025 și în Europa la jumătatea anului 2025, foarte recentă ; autorizația și rambursarea în Turcia pentru această indicație trebuie confirmate separat și actualizat.
- Prevederile de rambursare SGK de mai sus privesc în principal RCC . Pentru rambursarea indicațiilor HCC, DTK și NET trebuie consultate centrul curant și listele actuale SUT/de plată.
- Aprobarea FDA sau europeană nu înseamnă că medicamentul este autorizat, accesibil ori rambursat în Turcia pentru indicația respectivă.
Ratele pot varia între studii; ordinea de mai jos este de la frecvent la rar.
- Foarte frecvente: Diaree (~63%) · oboseală (~56%) · leziuni bucale/mucozită (~44%) · sindrom mână-picior (~42%) · hipertensiune arterială (~37%) · scăderea poftei de mâncare (~34%) · greață (~31%) · vărsături (~23%) · constipație (~20%) · scădere în greutate (~19%)
- Frecvente: Tulburări ale gustului (~15%) · proteine în urină/proteinurie (~15%) · anemie (~10%) · hipotiroidism (~8%) · erupție/mâncărime (~7%) · răgușeală (~5%) · hipokaliemie/hipomagneziemie (~4–6%)
- Mai puțin frecvente, dar grave: Sângerare, de exemplu epistaxis ~3% · trombocitopenie (~2–4%)
- Rare, dar severe (<1%): Gastrointestinal: perforație și fistulă · tromboembolie arterială (infarct miocardic, accident vascular cerebral) · leucoencefalopatie posterioară reversibilă (RPLS) · osteonecroză de maxilar
- Sângerare: Nu trebuie utilizat la pacienții cu antecedente recente de hemoragie gravă sau hemoptizie, adică expectorație cu sânge.
- Perforație/fistulă gastrointestinală: Simptomele abdominale nou apărute trebuie urmărite atent.
- Tensiunea arterială: Trebuie monitorizată periodic și controlată.
- Tromboembolie arterială: Dacă apare infarct miocardic sau accident vascular cerebral, tratamentul trebuie oprit imediat.
- Proteinurie: Proteinele urinare trebuie verificate periodic; dacă apare sindrom nefrotic, medicamentul se oprește.
- Osteonecroză de maxilar: Examinare orală înaintea tratamentului și igienă orală bună; înaintea procedurilor dentare planificate, cu cel puțin 3 săptămâni medicamentul trebuie oprit.
- Sindromul mână-picior și RPLS necesită ajustarea dozei sau întrerupere.
- Sarcina/alăptarea: Nu trebuie utilizat din cauza riscului de toxicitate embrio-fetală; alăptarea nu este recomandată.
Absorbție: Vârful plasmatic în 2–6 ore; alimentele grase cresc absorbția, de aceea se ia pe stomacul gol. Distribuție: Legare de proteinele plasmatice >99,7%; concentrația stabilă este atinsă în ~15 zile. Metabolizare/eliminare: În ficat, prin CYP3A4; ~54% din doză se elimină prin fecale și ~27% prin urină. Timp de înjumătățire ~80–90 de ore (lung, ceea ce înseamnă că și reacțiile adverse pot regresa lent).
Inductorii puternici CYP3A4 (fenitoină, carbamazepină, rifampicină, fenobarbital, sunătoare/St. John's Wort) reduc concentrația cabozantinibului și eficacitatea. Inhibitorii puternici CYP3A4 (ketoconazol, itraconazol, claritromicină, eritromicină) cresc concentrația și toxicitatea. Asocierea poate necesita ajustarea dozei; informați medicul despre toate medicamentele și produsele pe bază de plante utilizate.
- Activarea căilor de semnalizare alternative: Tumora poate ocoli căile MET/VEGFR blocate, activând căi precum EGFR, FGFR, PI3K/AKT și MAPK.
- Mutații secundare MET sau RET: Pot împiedica legarea medicamentului de kinază.
- Supraproducția țintei: Supraexpresia MET, AXL sau VEGFR poate face inhibarea insuficientă.
- Eliminarea medicamentului din celulă: Creșterea pompelor precum P-gp și BCRP reduce concentrația intracelulară.
- Modificările micromediului (hipoxia) și tranziția epitelio-mezenchimală (EMT): Pot face celulele mai invazive și rezistente.
Cabozantinib este unul dintre cele mai bune exemple ale conceptului „TKI cu multiple ținte”: țintește simultan componenta vasculară prin VEGFR și căile de rezistență la tratamentul vascular prin MET/AXL . Această concepție l-a dus, după cancerele renale, hepatice și tiroidiene, până la tumorile neuroendocrine în 2025 . Deoarece opțiunile sistemice sunt limitate pentru aceste tumori rare, aprobarea are importanță clinică.
Aprobări FDA: RCC (2016 în a doua linie, 2017 în prima; 2021 în asociere cu nivolumab), HCC (2019, după sorafenib), DTK (2021, COSMIC-311, refractar la RAI) și NET (2025, CABINET; pNET+epNET, 60 mg, îmbunătățire semnificativă a PFS în faza 3). Cancerul tiroidian medular se tratează cu Cometriq capsule în doză de 140 mg ; comprimatele Cabometyx nu au indicație MTK, iar dozele comprimatelor sunt 60 mg, respectiv 40 mg în combinație. Timpul de înjumătățire este lung, ~80–90 de ore, iar metabolizarea are loc prin CYP3A4.
Povara reacțiilor adverse este importantă: diareea, oboseala, sindromul mână-picior, mucozita și hipertensiunea sunt foarte frecvente, necesitând frecvent ajustarea dozei. Riscurile rare, dar grave — perforație/fistulă gastrointestinală, tromboembolie arterială, hemoragie, osteonecroză de maxilar și RPLS — necesită monitorizare atentă. Comprimatele și capsulele nu se substituie reciproc , iar dozarea impune cunoașterea distincției. În Turcia, rambursarea privește în principal RCC; accesul pentru HCC, DTK și mai ales noua indicație NET trebuie confirmat separat.
Asocierea corectă produs-doză este esențială: MTK → Cometriq 140 mg (capsule); RCC/HCC/DTK/NET → Cabometyx 60 mg (comprimate); RCC+nivolumab → 40 mg. Medicamentul trebuie luat pe stomacul gol, interacțiunile CYP3A4, inclusiv produsele „naturale” precum sunătoarea, trebuie revizuite, iar tensiunea și proteinele urinare trebuie monitorizate; administrarea trebuie întreruptă înaintea procedurilor dentare invazive. Reacțiile adverse pot fi gestionate de obicei prin ajustarea dozei; educarea pacientului, în special privind sindromul mână-picior și diareea, determină continuarea tratamentului.
În NET, care ar trebui să fie locul cabozantinibului față de celelalte opțiuni, everolimus, sunitinib, PRRT și analogi ai somatostatinei, și ordinea lor? În ce tumori sunt avantajoase strategiile de asociere cu imunoterapia? Care este următorul tratament după rezistență? Iar întrebarea cea mai practică pentru Turcia: când se vor clarifica autorizația și rambursarea în DTK și noua indicație NET?
- Cabometyx comprimate și Cometriq capsule sunt produse distincte și nu se substituie reciproc; indicațiile și dozele sunt diferite.
- Cancerul tiroidian medular se tratează cu Cometriq 140 mg; Cabometyx nu are indicație MTK.
- Dozele de aici sunt numai informații generale; decizia dozei reale aparține exclusiv medicului curant.
- Aprobarea FDA/europeană nu înseamnă autorizație, acces sau rambursare în Turcia; indicația NET este foarte nouă și necesită confirmare separată.
- Prețurile sunt specifice perioadei și se modifică rapid; cifrele din articol se referă la august 2025.
- Decizia utilizării și monitorizarea aparțin exclusiv echipei oncologice care cunoaște pacientul.
- Anunțuri de aprobare FDA / Exelixis: Cometriq (cancer tiroidian medular, 29 noiembrie 2012); Cabometyx (RCC 2016 și 2017; HCC 2019; RCC+nivolumab și DTK 2021).
- Exelixis. FDA approval of CABOMETYX (cabozantinib) for previously treated advanced neuroendocrine tumors. Comunicat de presă, 26 martie 2025.
- CABINET (Alliance A021602) — cabozantinib in pancreatic and extra-pancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med. 2024; prezentat la ESMO 2024.
- COSMIC-311 — cabozantinib in radioiodine-refractory differentiated thyroid cancer. Lancet Oncol. 2021. (Baza aprobării DTK din 2021.)
- Informațiile de prescriere SUA (USPI) pentru Cabometyx (cabozantinib) și Cometriq — diferențe de indicație și doză; imposibilitatea substituirii comprimatelor cu capsulele.
- Nguyen L, Holland J, Miles D și colab. Pharmacokinetics of cabozantinib tablet and capsule formulations in healthy adults. Anti-Cancer Drugs. 2016;27(7):669–678. (Biodisponibilitatea relativă a comprimatului este mai mare decât a capsulei; expunere la 60 mg comprimat ≈ 140 mg capsulă — fundamentul farmacologic al utilizării Cabometyx în MTK în afara indicațiilor.)
- Condițiile de rambursare ale Ministerului Sănătății din Republica Turcia / SGK SUT și lista utilizărilor în afara indicațiilor care nu necesită aprobare TİTCK suplimentară. (Pentru versiunea actuală trebuie consultate sursele oficiale.)
- Lectură conexă (drozdogan.com): Prof. dr. Mustafa Özdoğan — articole oncologice și monografii de medicamente.
Nota editorului: Monografia are numai scop informativ general; nu reprezintă sfat medical, diagnostic sau recomandare de tratament și nu promovează niciun produs. Informațiile prezentate au fost verificate din surse primare și redate fără citare directă. Cabozantinib există ca două produse comerciale distincte: Cabometyx, comprimate filmate, și Cometriq, capsule. Nu se substituie reciproc; indicațiile și dozele sunt diferite. Carcinomul tiroidian medular se tratează cu Cometriq capsule, 140 mg pe zi ; comprimatele Cabometyx nu au indicație pentru cancerul tiroidian medular , iar doza în toate indicațiile comprimatelor este 60 mg, respectiv 40 mg în asociere cu nivolumab. De aceea a fost corectată afirmația anterioară „Cabometyx 140 mg pentru cancer tiroidian medular”. Situația la nivelul autorizației nu reflectă însă integral practica reală: studiul farmacocinetic Nguyen și colaboratorii (Anti-Cancer Drugs, 2016), care a comparat comprimatele și capsulele, a arătat o biodisponibilitate relativă mai mare pentru comprimat; prin urmare, Cabometyx 60 mg comprimate oferă o expunere comparabilă cu Cometriq 140 mg capsule . Din acest motiv farmacologic, mai ales când Cometriq nu poate fi procurat în multe țări, numeroși pacienți cu cancer tiroidian medular sunt tratați în practică cu Cabometyx 60 mg în afara indicațiilor aprobate. Este o utilizare în afara indicațiilor; produsele nu sunt echivalente miligram cu miligram, nu se substituie oficial reciproc, iar decizia aparține numai oncologului curant. Similar, aprobarea din 17 septembrie 2021 privește carcinomul tiroidian diferențiat (COSMIC-311, rezistent la iod radioactiv); descrierea „tiroidian cu mutație RET/fuziune pozitivă” nu se referă la această aprobare. Medicamentele specifice RET sunt selpercatinib și pralsetinib. Aprobarea adăugată la 26 martie 2025 pentru tumori neuroendocrine (NET) reprezintă o indicație nouă. Dozele din monografie au doar rol de orientare generală; deciziile privind doza reală, ajustarea și monitorizarea aparțin integral medicului curant. Frecvențele reacțiilor adverse pot varia în funcție de studiu și populație. Aprobarea FDA sau europeană nu înseamnă că medicamentul este autorizat, accesibil ori rambursat în Turcia; în special indicația NET fiind foarte nouă, autorizația și rambursarea din Turcia trebuie confirmate separat și actualizat. Prețurile se modifică frecvent în funcție de curs și reglementări; cele menționate se referă la august 2025 și pot să nu mai fie actuale. Nu începeți, opriți sau modificați niciun medicament fără consultarea medicului. Pentru orice decizie de sănătate, consultați medicul care vă cunoaște.
Ți-a fost util acest articol?
Feedbackul tău ne ajută să îmbunătățim conținutul.
Comentariile cititorilor
Împărtășește comentariul tău
Numele și comentariul dumneavoastră sunt publicate numai după aprobarea administratorului. Adresa de e-mail nu este afișată niciodată vizitatorilor.
Fii primul care comentează.