Kabozantinib (Cabometyx) Nedir? FDA Onayı, Türkiye Ruhsatı ve Geri Ödeme Durumu
- FDA Onaylı: Evet (Cabometyx – 25 Nisan 2016)
- Ticari Adı: Cabometyx
- Etken Madde Adı: Kabozantinib
- Uygulama Şekli: Oral, tablet ve kapsül formu
- Sınıfı: Sinyal İletim İnhibitörü, Tirozin Kinaz İnhibitörü (TKI)
- Kategori: Hedefe yönelik ajan
- Üretici: Exelixis
- Türkiye Dağılımı: Gen İlaç ve Sağlık Ürünleri San. ve Tic. A.Ş.
- Onaylı Olduğu Kanserler: Medüller tiroid kanseri, ileri evre renal hücreli karsinom (RCC), hepatoselüler karsinom (HCC), nivolumab ile kombine ileri evre RCC
Cabometyx Nedir? Etki Mekanizması Nasıldır?
Kabozantinib etken maddeli Cabometyx, ileri evre medüller tiroid kanseri, renal hücreli karsinom (RCC) ve hepatoselüler karsinom (HCC) tedavisinde kullanılan oral bir tirozin kinaz inhibitörüdür. Bu ilaç, tümör büyümesini destekleyen çeşitli sinyal yollarını hedef alarak kanser hücrelerinin büyümesini, yayılmasını ve damarlanmasını (anjiyogenez) engellemeyi amaçlar.
Tirozin Kinaz İnhibitörü Nedir?
Tirozin kinaz inhibitörleri (TKI), hücre içi sinyal iletiminde rol alan tirozin kinaz enzimlerini hedef alarak çalışır. Bu enzimlerin inhibisyonu, kanser hücrelerinin çoğalma, metastaz yapma ve damar oluşturma gibi süreçlerini bozarak tümör gelişimini durdurabilir.
Etki Mekanizması Nasıldır?
Kabozantinib, RET, MET, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, KIT, FLT-3, AXL ve TIE-2 dahil olmak üzere birçok reseptör tirozin kinazı inhibe eden küçük moleküllü bir inhibitördür. Bu hedeflerin inhibisyonu, tümör hücrelerinin büyüme, invazyon, metastaz, anjiyogenez ve tümör mikroçevresinin korunması gibi işlevlerinin baskılanmasına neden olur. Ayrıca, bu çoklu kinaz hedeflemesi sayesinde hem tümör hücreleri hem de tümörü destekleyen damar yapılarında anti-tümöral etki gösterir.
FDA (ABD Gıda ve İlaç İdaresi) Onay Tarihçesi
- 29 Kasım 2012: Cometriq, ilerlemiş medüller tiroid kanseri tedavisi için onaylandı.
- 25 Nisan 2016: Cabometyx, daha önce VEGFR hedefli tedavi almış ileri evre renal hücreli karsinom (RCC) hastalarının tedavisi için onaylandı.
- 17 Aralık 2017: Cabometyx, ileri evre RCC hastaları için ilk basamak tedavi olarak da onay aldı.
- 14 Ocak 2019: Cabometyx, daha önce sorafenib ile tedavi edilmiş hepatoselüler karsinom (HCC) hastalarının tedavisinde kullanılmak üzere onaylandı.
- 19 Ocak 2021: Cabometyx, nivolumab ile kombinasyon halinde, daha önce sistemik tedavi almamış ileri evre RCC hastaları için birinci basamak tedavi olarak FDA onayı aldı.
- 17 Eylül 2021: Cabometyx, RET mutasyonlu veya füzyon pozitif tiroid kanseri olan, RAI (radyoaktif iyot) tedavisine yanıtsız hastalar için onaylandı.
Türkiye Ruhsatı
Cabometyx 'in ülkemizde T.C. ruhsatlı olduğu durumlar / terapötik endikasyonlar şu şekilde belirtilmiştir:
Terapötik Endikasyonlar:
Renal Hücreli Karsinom
- Cabometyx metastatik şeffaf hücreli renal hücreli karsinom (RHK) tanısı almış, ilerlemiş renal hücreli karsinomda monoterapi olarak;
- Orta ve yüksek riskli yetişkin hastaların birinci basamak tedavisindeDaha önce uygulanan vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF)-hedefli tedaviyi takiben ikinci basamakta veya anti-PD/PDL1 tedavi sonrası anti-VEGF tedavi olarak kullanımı endikedir.
- Cabometyx, nivolumab ile kombinasyon halinde yetişkinlerde, Karnofsky Performans Skalası 70 ve üzerinde olan, aktif beyin metastazı olmayan, ilerlemiş şeffaf hücreli böbrek karsinomun birinci basamak tedavisinde endikedir.
Hepatoselüler Karsinom
Cabometyx, daha önce sorafenib ile tedavi edilen yetişkinlerde, Child-Pugh A olarak sınıflandırılan hepatoselüler karsinomun (HSK) tedavisi için monoterapi olarak endikedir.
Diferansiye Tiroid Karsinomu
Cabometyx, lokal ileri (cerrahi ve radyoterapi gibi lokal tedavilere uygun olmayan) veya metastatik diferansiye tiroid karsinomu (DTK) olan, önceki sistemik vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF)-hedefli tedavi sırasında veya sonrasında ilerlemiş, radyoaktif iyot (RAI) tedavisine refrakter olan yetişkin hastaların tedavisinde monoterapi olarak endikedir.
Cabometyx Geri Ödemesi Var mı?
- Orta veya yüksek riskli metastatik berrak hücreli renal kanser hastalarının birinci basamak tedavisinde monoterapi olarak progresyona kadar kullanılması halinde bedelleri Kurumca karşılanır.
- Daha önce en az bir seri Vasküler Endotelyal Büyüme Faktörü (VEGF) hedefli tedaviyi ve/veya bir basamak anti-PD-1 monoklonal antikoru tedavisi kullanmış ve sonrasında progresyon gelişmiş metastatik berrak hücreli renal kanser hastalarının tedavisinde progresyona kadar kullanılması halinde bedelleri Kurumca karşılanır.
- Kabozantinib tedavisi sonrasında progresyon gelişen hastaların tedavisinde ardışık ya da kombine olarak temsirolimus, sunitinib, sorafenib veya pazopanib kullanılması halinde bedelleri Kurumca karşılanmaz.
Fiyatı: Nisan 2025 itibarıyla Türkiye'de Cabometyx (Cabozantinib) tablet formlarının eczane satış fiyatları: Cabometyx 40 mg 30 tablet ₺157.985,37, Cabometyx 60 mg 30 tablet ise ₺157.985,37 olarak belirlenmiştir.
TİTCK Ek Onayı Alınmadan Kullanılabilecek Endikasyon Dışı İlaç Listesi İçinde Pazopanib için Durum Nedir?
Evre IV RCC: Non-clear-cell histolojide (papiller, kromofob, translokasyon ilişkili, belirsiz tip) birinci sıra tedavide ve bir sıra VEGF hedefli tirozin kinaz inhibitörü ile progresyon görülmesi sonrasında kullanımı uygundur.
Direnç Mekanizması
- Alternatif Sinyal Yollarının Aktivasyonu: Tümör hücreleri, cabozantinib’in hedeflediği MET veya VEGFR gibi yolların bypass edilmesi için başka sinyal yollarını (örneğin EGFR, FGFR, PI3K/AKT, MAPK) aktive edebilir.Bu yollar, hücre büyümesini ve hayatta kalmayı desteklemeye devam eder.
- MET veya RET Genlerinde Mutasyonlar: MET veya RET reseptörlerinde meydana gelen ikincil mutasyonlar, cabozantinib’in bu kinazlara bağlanmasını engelleyerek etkinliğini azaltabilir.
- İlaç Hedefinin Aşırı Ekspresyonu: MET, AXL veya VEGFR gibi hedef proteinlerin hücrede aşırı miktarda üretilmesi, cabozantinib’in bu hedefleri yeterince baskılayamamasına neden olabilir.
- İlaçın Hücre Dışına Atılması:Kanser hücreleri, ilacı hücre dışına atan efluks pompalarını (örneğin P-gp, BCRP) artırarak kabozantinib konsantrasyonunu düşürebilir.
- Tümör Mikrosimyasındaki Değişiklikler:Tümör çevresindeki hipoksi (oksijen azlığı) gibi değişiklikler, VEGF bağımlı damar oluşumunun azalmasına ve cabozantinib’in damarları hedefleme etkisinin azalmasına yol açabilir.
- Fenotipik Değişim (EMT):Hücrelerin epitelyal-mezenkimal dönüşüm (EMT) geçirmesi, hücrelerin daha invaziv hale gelmesine ve kinaz inhibitörlerine karşı daha dirençli olmalarına neden olabilir.
Emilim
Oral emilim, ilacın plazma konsantrasyonunun 2-6 saatte zirveye ulaşmasını sağlar ve yüksek yağ içerikli gıdalarla birlikte alındığında emilim artar.
Dağılım
- Plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır (> %99.7).
- Günlük dozlama ile, kararlı durum kan düzeylerine yaklaşık 15 günde ulaşılır.
Metabolizma
- Kabozantinib karaciğerde esas olarak CYP3A4 enzimleri ile metabolize edilir.
- Uygulanan dozun yaklaşık %80’i vücuttan atılır; %54'ü dışkı, %27’si idrar yoluyla atılır.
- İlacın terminal yarı ömrü yaklaşık 80-90 saattir.
Doz Aralığı
- Medüller tiroid kanseri: Günde 140 mg ağızdan.
- RCC: Günde 60 mg ağızdan.
- RCC + Nivolumab: Günde 40 mg Cabometyx ağızdan + Nivolumab 240 mg intravenöz (IV) her 2 haftada bir veya 480 mg IV her 4 haftada bir.
- HCC: Günde 60 mg ağızdan
İlaç Etkileşimleri
- CYP3A4 uyarıcıları (fenitoin, karbamazepin, rifampin, fenobarbital, sarı kantaron gibi) , Cabozantinib metabolizmasını artırır ve etkinliğini azaltır.
- CYP3A4 inhibitörleri (ketokonazol, itrakonazol, eritromisin, klaritromisin gibi) Metabolizmayı azaltır ve toksisite riski artar.
Dikkat Edilmesi Gereken Durumlar
- İlacın alınmasından en az 2 saat önce ve 1 saat sonra hasta hiçbir şey yememelidir.
- Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz değişikliğine gerek yoktur. Orta dereceli karaciğer yetmezliğinde (Child-Pugh B), Cabometyx dozu 40 mg'a düşürülmelidir. Ciddi karaciğer yetmezliği (Child-Pugh C) olan hastalarda yeterli veri yoktur.
- Hafif ve orta düzey böbrek yetmezliği olanlarda doz ayarlamasına gerek yoktur. Ancak ciddi veya son dönem böbrek hastalarında klinik çalışma yapılmamıştır.
- Yeni gelişen mide-bağırsak (Gİ) belirtileri dikkatle izlenmelidir; çünkü perforasyon ve fistül oluşma riski vardır.
- Kan basıncı (tansiyon) düzenli olarak takip edilmelidir.
- Kanama belirtileri gözlemlenmelidir. Yakın zamanda kanama ya da kan öksürme (hemoptizi) geçmişi olan hastalarda kullanılmamalıdır.
- Kalp krizi (MI) veya inme (felç) gibi arteriyel tromboembolik olaylar görülürse tedavi derhal kesilmelidir.
- İdrarda protein varlığı (proteinüri) düzenli olarak kontrol edilmelidir. Nefrotik sendrom gelişirse tedavi bırakılmalıdır.
- Tedavi öncesinde ağız muayenesi yapılmalı ve iyi ağız hijyeni sağlanmalıdır. Herhangi bir diş tedavisi planlanıyorsa, ilaç işlemden 3 hafta önce kesilmelidir.
- El-ayak sendromu gelişirse doz ayarlaması yapılmalıdır.
- Geri dönüşümlü posterior lökoensefalopati sendromu (RPLS) gelişen hastalarda ilaç kesilmelidir.
- Tablet ve kapsül formları birbiri yerine kullanılamaz.
- Gebelik ve emzirme dönemlerinde, embriyo-fetal toksisite riski nedeniyle ilaç kullanılmamalıdır; emzirme önerilmez.
Yan Etkiler
En sık olandan en seyrek olana göre yan etkiler şu şekilde bildirilmiştir:
- Diyare (ishal) 63%
- Yorgunluk 56%
- El-ayak sendromu (EAS)42%
- Mukozit (ağız yarası) 44%
- Hipertansiyon 37%
- İştah azalması 34%
- Bulantı 31%
- Kilo kaybı 19%
- Kusma 23%
- Kabızlık 20%
- Disgeuzi (tat alma bozukluğu) 15%
- Proteinüri (idrarda protein)15%
- Anemi 10%
- Hipotiroidi 8%
- Deri döküntüsü / kaşıntı 7%
- Ses kısıklığı (disfoni) 5%
- Hipokalemi / hipomagnezemi 4–6%
- Kanama olayları (örneğin epistaksis) 3%
- Trombositopeni 2–4%
- Gastrointestinal perforasyon <1%
- Reversibl posterior lökoensefalopati (RPLS) <1%
- Osteonekroz (özellikle çene) <1%
- Arteriyel tromboemboli <1%
