Что такое кабозантиниб (Cabometyx)? Одобрение FDA, регистрация в Турции и возмещение стоимости
| Действующее вещество | Кабозантиниб (cabozantinib-s-malate) |
| Торговые названия | Cabometyx (таблетки, покрытые пленочной оболочкой) · Cometriq (капсулы) — одно действующее вещество, но разные препараты и показания |
| Класс | Мультитаргетный ингибитор тирозинкиназ (TKI) — ингибитор передачи сигналов |
| Категория | Таргетный препарат (низкомолекулярный ингибитор киназ) |
| Способ применения | Перорально, один раз в сутки — таблетки Cabometyx или капсулы Cometriq (не взаимозаменяемы) |
| Основные мишени | VEGFR-1/2/3, MET, AXL, RET, KIT, FLT-3, TIE-2 |
| Виды рака, при которых одобрен Cabometyx (FDA) | Почечно-клеточный рак (RCC) · гепатоцеллюлярный рак (HCC) · дифференцированный рак щитовидной железы (DTK) · нейроэндокринные опухоли (NET) — новое показание · RCC в комбинации с ниволумабом |
| Вид рака, при котором одобрен Cometriq | Медуллярный рак щитовидной железы (MTK) — только форма капсул |
| Одобрение FDA | Да — первое одобрение Cabometyx: 25 апреля 2016 года; одобрение при NET: 26 марта 2025 года |
| Производитель | Exelixis |
| Дистрибьютор в Турции | Gen İlaç ve Sağlık Ürünleri San. ve Tic. A.Ş. |
| Период полувыведения | Около 80–90 часов |
| Метаболизм | В печени, преимущественно с участием CYP3A4 . |
Кабозантиниб— пероральный таргетный препарат, связывающийся не с одной мишенью, а с несколькими киназами одновременно . Именно это многообразие действия обеспечивает его эффективность при столь разных опухолях — почки, печени, щитовидной железы и, в последнее время, нейроэндокринных опухолях.
В этой монографии рассматриваются механизм действия, расширяющиеся одобрения FDA (включая добавленное в 2025 году одобрение при нейроэндокринных опухолях), доступность в Турции, дозы и профиль побочных эффектов. Также мы разграничиваем два часто путаемых препарата — таблетки Cabometyx и капсулы Cometriq , поскольку при одном действующем веществе они применяются при разных видах рака и в разных дозах.
Кабозантиниб выпускается как два отдельных торговых препарата, которые не являются взаимозаменяемыми:
· Cometriq (капсулы) предназначен только для медуллярного рака щитовидной железы (MTK) ; его доза составляет 140 mg в сутки.
· Cabometyx (таблетки) предназначен для рака почки (RCC), печени (HCC), дифференцированного рака щитовидной железы (DTK) и нейроэндокринных опухолей (NET) ; обычная доза составляет 60 mg в сутки (в комбинации с ниволумабом — 40 mg). Cabometyx не одобрен при медуллярном раке щитовидной железы — однако на практике его действительно используют при MTK вне зарегистрированных показаний на основании сопоставимости экспозиции (см. раздел дозирования).
Тирозинкиназы — ферменты, передающие внутри клетки сигналы «размножаться, распространяться, формировать сосуды». В раковых клетках они часто чрезмерно активны. Ингибиторы тирозинкиназ (TKI) блокируют эти ферменты, подавляя размножение клеток, метастазирование и образование сосудов — ангиогенез.
Кабозантиниб относится к мультитаргетным представителям этого семейства: он одновременно ингибирует несколько киназ, а не один путь. Это лежит в основе его действия при разных типах опухолей.
26 марта 2025 года FDA одобрило Cabometyx для ранее леченных, неоперабельных, местнораспространенных или метастатических высокодифференцированных панкреатических (pNET) и внепанкреатических (epNET) нейроэндокринных опухолей. Одобрение охватывает взрослых и детей старше 12 лет .
Основанием послужило поддержанное Национальным институтом рака исследование фазы 3 CABINET (Alliance A021602) : 298 пациентов рандомизировали для получения кабозантиниба (60 mg) или плацебо. Исследование показало статистически значимое и клинически важное улучшение выживаемости без прогрессирования по сравнению с плацебо . Результаты представлены на ESMO 2024 и опубликованы в New England Journal of Medicine. Поскольку при нейроэндокринных опухолях длительное время было мало системных вариантов, это одобрение заполняет практический пробел.
| Препарат / форма | Показание | Доза (внутрь, один раз в сутки) |
|---|---|---|
| Cometriq (капсулы) | Медуллярный рак щитовидной железы (MTK) | 140 mg |
| Cabometyx (таблетки) | Почечно-клеточный рак (RCC) — монотерапия | 60 mg |
| Cabometyx (таблетки) | Гепатоцеллюлярный рак (HCC) | 60 mg |
| Cabometyx (таблетки) | Дифференцированный рак щитовидной железы (DTK) | 60 mg |
| Cabometyx (таблетки) | Нейроэндокринные опухоли (pNET / epNET) — новое показание | 60 mg |
| Cabometyx (таблетки) | RCC + ниволумаб (комбинация) | 40 mg Cabometyx + ниволумаб (IV) |
До этого мы описывали ситуацию с точки зрения регистрации : медуллярного рака щитовидной железы нет среди одобренных показаний Cabometyx; зарегистрированный препарат для MTK — капсулы Cometriq 140 mg. Однако в реальной клинической практике есть важный нюанс.
Фармакологическое обоснование: Nguyen и соавторы (Anti-Cancer Drugs, 2016) сравнили фармакокинетику таблеток Cabometyx и капсул Cometriq у здоровых добровольцев и показали, что относительная биодоступность таблеток выше, чем капсул . Иными словами, одинаковое количество миллиграммов обеспечивает большую экспозицию в случае таблеток. Поэтому таблетка 60 mg обеспечивает экспозицию, сопоставимую с капсулами 140 mg , что является одной из причин одобрения двух препаратов в разных миллиграммовых дозах.
Вывод: На основании сходства экспозиции — и особенно в ситуациях, когда Cometriq невозможно получить или он отсутствует на рынке во многих странах , — на практике многие пациенты с медуллярным раком щитовидной железы получают Cabometyx 60 mg вне зарегистрированных показаний. Тем не менее необходимо подчеркнуть, что это применение вне зарегистрированных показаний , что два препарата не эквивалентны миллиграмм к миллиграмму, не являются взаимозаменяемыми и официально не заменяют друг друга. Решение с учетом доступности препарата и клинического состояния пациента принимает лечащий онколог ; регистрационный статус препарата при этом не меняется.
Препарат принимают натощак: не едят как минимум 2 часа до и 1 час после приема ; его следует проглатывать целиком. Таблетки и капсулы не взаимозаменяемы.
Печеночная недостаточность: при легкой коррекция не нужна; при умеренной (Child-Pugh B) дозу снижают до 40 mg; при тяжелой (Child-Pugh C) данных недостаточно. Почечная недостаточность: при легкой и умеренной коррекция не требуется; при тяжелой и терминальной стадии исследований нет. При побочных эффектах дозу снижают ступенчато. Решение о дозе принимает исключительно лечащая онкологическая команда ; эта монография не предназначена для назначения доз.
Почечно-клеточный рак: Монотерапия метастатического светлоклеточного RCC у пациентов промежуточного или высокого риска в первой линии ; также после предшествующей VEGF-направленной терапии во второй линии или как анти-VEGF-терапия после анти-PD-1/PD-L1. Кроме того, препарат показан в комбинации с ниволумабом в первой линии распространенного светлоклеточного RCC при Karnofsky ≥70 и отсутствии активных метастазов в головном мозге.
Гепатоцеллюлярный рак: Монотерапия после сорафениба у пациентов с Child-Pugh A.
Дифференцированный рак щитовидной железы: Монотерапия местнораспространенного или метастатического DTK, не подходящего для местного лечения, с прогрессированием во время или после предшествующей VEGF-направленной терапии и резистентностью к радиоактивному йоду .
- Возмещается: Монотерапия метастатического светлоклеточного RCC промежуточного или высокого риска в первой линии до прогрессирования.
- Возмещается: При метастатическом светлоклеточном RCC после как минимум одной серии VEGF-направленной терапии и/или одной линии анти-PD-1 с последующим прогрессированием — до прогрессирования.
- Не возмещается: Последовательное или комбинированное применение темсиролимуса, сунитиниба, сорафениба или пазопаниба после прогрессирования на кабозантинибе.
- Без дополнительного одобрения TİTCK: Допустимо применение при несветлоклеточной гистологии — папиллярной, хромофобной, связанной с транслокацией или неуточненного типа — в первой линии и после прогрессирования на одной линии VEGF-направленного TKI.
По состоянию на август 2025 года в Турции сообщались следующие розничные аптечные цены: Cabometyx 40 mg, 30 таблеток ≈ 157985 TL, Cabometyx 60 mg, 30 таблеток ≈ 157985 TL. Цены на лекарства часто меняются в зависимости от валютного курса и регулирования. Эти суммы относятся только к указанному периоду и не являются текущими. Актуальные цены следует уточнять в официальных источниках — TİTCK и перечнях цен на лекарства.
- Нейроэндокринные опухоли (NET) — показание, одобренное FDA в 2025 году и в Европе в середине 2025 года, совсем новое ; его регистрационный статус и возмещение в Турции требуют отдельного актуального подтверждения.
- Приведенные выше положения SGK о возмещении в основном относятся к RCC . Охват возмещения при HCC, DTK и NET следует уточнять в лечащем центре и по действующим спискам SUT и оплаты.
- Одобрение FDA или в Европе не означает, что препарат зарегистрирован, доступен или оплачивается в Турции по этому показанию.
Показатели могут различаться между исследованиями; ниже эффекты перечислены от частых к редким.
- Очень частые: Диарея (~63%) · утомляемость (~56%) · язвы во рту / мукозит (~44%) · ладонно-подошвенный синдром (~42%) · гипертензия (~37%) · снижение аппетита (~34%) · тошнота (~31%) · рвота (~23%) · запор (~20%) · снижение массы тела (~19%)
- Частые: Нарушение вкуса (~15%) · белок в моче / протеинурия (~15%) · анемия (~10%) · гипотиреоз (~8%) · сыпь / зуд (~7%) · осиплость голоса (~5%) · гипокалиемия / гипомагниемия (~4–6%)
- Более редкие, но серьезные: Кровотечение, например носовое (~3%), · тромбоцитопения (~2–4%)
- Редкие, но тяжелые (<1%): Перфорация и фистула желудочно-кишечного тракта · артериальная тромбоэмболия (инфаркт, инсульт) · обратимая задняя лейкоэнцефалопатия (RPLS) · остеонекроз челюсти
- Кровотечение: Не следует применять при недавнем серьезном кровотечении или кровохарканье в анамнезе.
- Перфорация / фистула ЖКТ: Следует внимательно наблюдать за вновь возникшими абдоминальными симптомами.
- Артериальное давление: Необходимо регулярно контролировать и поддерживать под контролем.
- Артериальная тромбоэмболия: При инфаркте или инсульте лечение необходимо немедленно прекратить.
- Протеинурия: Следует регулярно проверять белок в моче; при нефротическом синдроме препарат отменяют.
- Остеонекроз челюсти: До лечения необходимы осмотр полости рта и хорошая гигиена; перед плановыми стоматологическими вмешательствами не менее чем за 3 недели следует прекратить прием препарата.
- При развитии ладонно-подошвенного синдрома или RPLS необходимы коррекция дозы или прекращение лечения.
- Беременность / грудное вскармливание: Не следует применять из-за риска эмбриофетальной токсичности; грудное вскармливание не рекомендуется.
Всасывание: Пик в плазме достигается за 2–6 часов; жирная пища увеличивает всасывание, поэтому препарат принимают натощак. Распределение: Связывание с белками плазмы >99,7%; равновесная концентрация достигается примерно за ~15 дней. Метаболизм / выведение: В печени с участием CYP3A4; около ~54% дозы выводится с калом и ~27% — с мочой. Период полувыведения ~80–90 часов (длительный, что также означает возможность медленного уменьшения побочных эффектов).
Сильные индукторы CYP3A4 (фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал, зверобой продырявленный / St. John's Wort) снижают концентрацию кабозантиниба и его эффективность. Сильные ингибиторы CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, эритромицин) повышают концентрацию и токсичность. При совместном применении может потребоваться коррекция дозы; сообщайте врачу обо всех лекарствах и растительных средствах, которые принимаете.
- Активация альтернативных сигнальных путей: Опухоль может обходить блокированные пути MET/VEGFR, активируя EGFR, FGFR, PI3K/AKT, MAPK и другие пути.
- Вторичные мутации MET или RET: Могут препятствовать связыванию препарата с киназой.
- Избыточная выработка мишени: Избыточная экспрессия MET, AXL или VEGFR может делать подавление недостаточным.
- Выведение препарата из клетки: Увеличение числа насосов P-gp, BCRP и подобных снижает внутриклеточную концентрацию препарата.
- Изменения микроокружения (гипоксия) и эпителиально-мезенхимальный переход (EMT): Могут делать клетки более инвазивными и резистентными.
Кабозантиниб — один из лучших примеров концепции «мультитаргетного TKI»: через VEGFR он действует на сосудистую сторону, а через MET/AXL — на пути резистентности к сосудистой терапии . Этот принцип после рака почки, печени и щитовидной железы расширил его применение в 2025 году на нейроэндокринные опухоли . Поскольку системных вариантов для этой редкой группы опухолей мало, одобрение клинически значимо.
Одобрения FDA: RCC (2016 — вторая, 2017 — первая линия; 2021 — комбинация с ниволумабом), HCC (2019, после сорафениба), DTK (2021, COSMIC-311, устойчивый к RAI) и NET (2025, CABINET; pNET+epNET, 60 mg, значимое улучшение PFS в фазе 3). Медуллярный рак щитовидной железы лечат капсулами Cometriq в дозе 140 mg ; таблетки Cabometyx не имеют показания MTK, а их дозы составляют 60 mg, либо 40 mg в комбинации. Период полувыведения длительный (~80–90 часов), метаболизм происходит через CYP3A4.
Нагрузка побочных эффектов существенна: диарея, утомляемость, ладонно-подошвенный синдром, мукозит и гипертензия очень часты, и коррекция дозы требуется нередко. Редкие, но серьезные риски — перфорация / фистула ЖКТ, артериальная тромбоэмболия, кровотечение, остеонекроз челюсти и RPLS — требуют тщательного наблюдения. Таблетки и капсулы не взаимозаменяемы , и выбор дозы требует понимания этого различия. В Турции возмещение в основном относится к RCC; доступность при HCC, DTK и особенно новом показании NET необходимо уточнять отдельно.
Правильное соответствие препарата и дозы крайне важно: MTK → Cometriq 140 mg (капсулы); RCC/HCC/DTK/NET → Cabometyx 60 mg (таблетки); RCC+ниволумаб → 40 mg. Препарат принимают натощак; необходимо оценить взаимодействия CYP3A4, в том числе с «натуральными» средствами вроде зверобоя, контролировать давление и белок в моче, а перед инвазивными стоматологическими вмешательствами делать перерыв. Побочные эффекты обычно поддаются коррекции дозой; обучение пациента, особенно в отношении ладонно-подошвенного синдрома и диареи, определяет возможность продолжения лечения.
Какими должны быть место кабозантиниба при NET по сравнению с другими вариантами — эверолимусом, сунитинибом, PRRT, аналогами соматостатина — и последовательность лечения? При каких опухолях полезны комбинации с иммунотерапией? Какое лечение следует за развитием резистентности? И самый практический вопрос для Турции: Когда прояснятся регистрация и возмещение при DTK и новом показании NET?
- Cabometyx (таблетки) и Cometriq (капсулы) — отдельные препараты , которые не взаимозаменяемы: их показания и дозы различаются.
- Медуллярный рак щитовидной железы лечат Cometriq (140 mg); у Cabometyx нет показания MTK.
- Приведенные дозы предназначены для общего информирования ; реальную дозу определяет только лечащий врач.
- Одобрение FDA или в Европе не означает регистрации, доступности или возмещения в Турции ; показание NET совсем новое и требует отдельного подтверждения.
- Цены относятся к определенному периоду и быстро меняются ; суммы в статье относятся к августу 2025 года.
- Решение о применении и наблюдение относятся исключительно к компетенции онкологической команды, знающей пациента.
- Сообщения FDA / Exelixis об одобрениях: Cometriq (медуллярный рак щитовидной железы, 29 ноября 2012); Cabometyx (RCC — 2016 и 2017; HCC — 2019; RCC+ниволумаб и DTK — 2021).
- Exelixis. FDA approval of CABOMETYX (cabozantinib) for previously treated advanced neuroendocrine tumors. Пресс-релиз, 26 марта 2025 года.
- CABINET (Alliance A021602) — cabozantinib in pancreatic and extra-pancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med. 2024; представлено на ESMO 2024.
- COSMIC-311 — cabozantinib in radioiodine-refractory differentiated thyroid cancer. Lancet Oncol. 2021. (Основание одобрения при DTK в 2021 году.)
- Американская инструкция (USPI) Cabometyx (cabozantinib) и USPI Cometriq — различия показаний и доз; отсутствие взаимозаменяемости таблеток и капсул.
- Nguyen L, Holland J, Miles D и соавторы. Pharmacokinetics of cabozantinib tablet and capsule formulations in healthy adults. Anti-Cancer Drugs. 2016;27(7):669–678. (Относительная биодоступность таблеток выше, чем капсул; экспозиция таблетки 60 mg ≈ экспозиция капсул 140 mg — фармакологическое обоснование применения Cabometyx при MTK вне зарегистрированных показаний.)
- Министерство здравоохранения Турецкой Республики / условия возмещения SGK SUT и перечень препаратов для применения вне показаний без дополнительного одобрения TİTCK. (Актуальную версию следует смотреть в официальных источниках.)
- Дополнительное чтение (drozdogan.com): Prof. Dr. Mustafa Özdoğan — онкологические материалы и лекарственные монографии.
Примечание редактора: монография предназначена только для общего информирования; она не является медицинской консультацией, диагностической или лечебной рекомендацией и не рекламирует какой-либо препарат. Информация изложена после проверки по первичным источникам, без прямого цитирования. Кабозантиниб выпускается как два отдельных торговых препарата: Cabometyx (таблетки, покрытые пленочной оболочкой) и Cometriq (капсулы). Они не взаимозаменяемы; показания и дозы различаются. Медуллярный рак щитовидной железы лечат капсулами Cometriq (140 mg в сутки) ; у таблеток Cabometyx нет медуллярного показания , а доза при всех таблеточных показаниях составляет 60 mg, либо 40 mg в комбинации с ниволумабом. Поэтому прежняя формулировка «140 mg Cabometyx при медуллярном раке щитовидной железы» была исправлена. Однако эта регистрационная ситуация не полностью отражает реальную клиническую практику: В фармакокинетическом исследовании Nguyen и соавторов (Anti-Cancer Drugs, 2016), сравнившем таблетки и капсулы, относительная биодоступность таблеток была выше, поэтому таблетка Cabometyx 60 mg обеспечивает экспозицию, сопоставимую с капсулами Cometriq 140 mg . На этом фармакологическом основании — особенно там, где Cometriq невозможно получить, — на практике многие пациенты с медуллярным раком щитовидной железы получают Cabometyx 60 mg вне зарегистрированных показаний. Это применение вне зарегистрированных показаний; препараты не эквивалентны миллиграмм к миллиграмму и официально не взаимозаменяемы, а решение принимает только лечащий онколог. Аналогичным образом одобрение от 17 сентября 2021 года относится к дифференцированному раку щитовидной железы (COSMIC-311, устойчивому к радиоактивному йоду); описание «рак щитовидной железы с мутацией RET / положительной фузией» к этому одобрению не относится. Специфичные к RET препараты — селперкатиниб и пралсетиниб. Добавленное 26 марта 2025 года одобрение при нейроэндокринных опухолях (NET) является новым показанием. Данные о дозах в монографии дают только общую рамку; реальные дозы, их коррекция и наблюдение полностью относятся к ответственности лечащего врача. Частота побочных эффектов может различаться в зависимости от исследования и популяции. Одобрение FDA или в Европе не означает регистрации, доступности или возмещения препарата в Турции ; особенно при совсем новом показании NET необходимо отдельно и актуально подтверждать регистрацию и возмещение в Турции. Цены часто меняются в зависимости от курса валют и регулирования; приведенные суммы относятся к августу 2025 года и могут быть неактуальны. Не начинайте, не отменяйте и не меняйте лекарства без консультации с врачом. По любым решениям о здоровье обращайтесь к врачу, который вас знает.
Эта статья была полезна?
Ваш отзыв помогает нам улучшать материалы.
Комментарии читателей
Оставьте комментарий
Ваше имя и комментарий публикуются только после одобрения администратором. Ваш адрес электронной почты никогда не показывается посетителям.
Будьте первым, кто оставит комментарий.