Rezultatele TALAPRO-3: era talazoparibului, enzalutamidei și ADT în prima linie a cancerului de prostată

Un nou standard de primă linie în cancerul de prostată metastatic cu mutații HRR?

Blocada PARP + a căii AR trece într-o linie mai timpurie a tratamentului cancerului de prostată

Combinația talazoparib + enzalutamidă demonstrase anterior o eficacitate puternică în cancerul de prostată metastatic rezistent la castrare, în special la pacienții cu mutații HRR. Ceea ce diferențiază TALAPRO-3 este transferul acestei strategii într-un stadiu mai timpuriu: boala metastatică sensibilă la castrare. Acest lucru este foarte relevant biologic, deoarece cancerele de prostată cu defecte HRR au dificultăți în repararea leziunilor ADN și pot fi mai sensibile la inhibarea PARP.

În timp ce enzalutamida suprimă semnalizarea receptorului androgenic, talazoparibul țintește repararea ADN mediată de PARP. Inhibarea simultană a celor două căi poate asigura un control mai profund și mai îndelungat al bolii, în special în tumorile cu defecte de reparare a ADN. TALAPRO-3 arată că această abordare ar putea avea valoare nu doar în liniile tardive, ci și cât timp boala este încă sensibilă hormonal.

TALAPRO-3: studiu dublu-orb, randomizat, de faza 3, cu 599 de pacienți

TALAPRO-3 este un studiu internațional, dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, de faza 3, desfășurat la pacienți cu cancer de prostată metastatic sensibil la castrare și modificări ale genelor HRR. În total, 599 de pacienți au fost randomizați: 300 în brațul cu talazoparib + enzalutamidă și 299 în brațul cu placebo + enzalutamidă. Toți pacienții au continuat ADT.

Doza de talazoparib a fost de 0,5 mg pe zi, respectiv 0,35 mg la pacienții cu insuficiență renală moderată. Enzalutamida a fost administrată în ambele brațe în doză de 160 mg pe zi. Pacienții au fost stratificați după boală de novo sau recidivată, volum mare/mic al bolii și statut cu mutații BRCA / fără mutații BRCA.

rPFS: mediană neatinsă versus 45,8 luni

TALAPRO-3 și-a atins obiectivul principal. La o urmărire mediană de aproximativ 37,6–37,7 luni , mediana rPFS nu fusese încă atinsă în brațul cu talazoparib + enzalutamidă; în brațul cu placebo + enzalutamidă, mediana rPFS a fost raportată ca 45,8 luni . HR a fost 0,481, cu un interval de încredere de 95% de 0,357–0,647 și o valoare P de <0,0001 .

Proporția rPFS la trei ani a fost de %76,6în brațul cu talazoparib + enzalutamidă și de %56,2 în brațul de control. Acest lucru arată că blocada PARP + a căii AR în perioada metastatică timpurie sensibilă hormonal poate prelungi semnificativ controlul bolii.

Cel mai puternic beneficiu la pacienții cu modificări BRCA1/2

Beneficiul rPFS a fost observat atât la pacienții cu modificări BRCA1/2, cât și la cei cu modificări HRR non-BRCA. Însă, conform așteptărilor, efectul cel mai puternic a apărut în subgrupul BRCA. La pacienții cu modificări BRCA1/2, rPFS la 3 ani a fost de %77,2în brațul cu talazoparib și de %48,8 în brațul de control; HR 0,368.

Beneficiul s-a menținut și la pacienții cu modificări HRR în alte gene decât BRCA1/2: rPFS la 3 ani 76,2% versus 60,2%, HR 0,567. Acest rezultat arată că asocierea talazoparib + enzalutamidă ar putea să nu fie limitată la BRCA, deși amploarea efectului este mai pronunțată în grupul BRCA.

OS nu este încă semnificativă, dar tendința favorizează combinația

În analiza intermediară, supraviețuirea globală a prezentat o tendință în favoarea talazoparibului + enzalutamidei, însă nu a atins semnificația statistică. Numărul de decese a fost 74 în brațul cu talazoparib și 91 în brațul de control. Proporția OS la trei ani a fost de 77,8% versus 71,6%; HR 0,767, cu P=0,0905 raportat.

Talazoparib + enzalutamidă a îmbunătățit și timpul până la progresia PSA, precum și timpul până la începerea următorului tratament antineoplazic sistemic. La trei ani, proporția pacienților fără progresie PSA a fost de 78,3% versus 62,7% ; proporția celor care nu începuseră următorul tratament sistemic a fost raportată ca 78,6% versus 62,0% .

Beneficiul este puternic, dar există un cost de toxicitate hematologică

Profilul de siguranță al talazoparibului + enzalutamidei a fost asociat, conform așteptărilor, cu o toxicitate hematologică mai intensă. Proporția evenimentelor adverse de gradul 3–4 apărute în timpul tratamentului a fost de %79în brațul cu talazoparib și de %41 în brațul de control. Proporția evenimentelor adverse grave a fost raportată ca %42 și %32 , respectiv.

Cele mai frecvente reacții adverse au fost anemia, oboseala, scăderea neutrofilelor, neutropenia, astenia și scăderea globulelor albe. Anemia a fost observată la %71 în brațul cu talazoparib; anemia de gradul 3–4 a fost de %51 . Proporția evenimentelor adverse care au dus la oprirea definitivă a talazoparibului a fost de %19, iar proporția opririlor din cauza anemiei a fost raportată ca %5 .

De la mCRPC la mCSPC: inhibitorii PARP trec într-o linie mai timpurie de tratament

În cancerul de prostată, inhibitorii PARP au găsit inițial un loc în boala metastatică rezistentă la castrare. Agenți precum olaparib, rucaparib, niraparib și talazoparib au schimbat paradigma terapeutică, în special la pacienții cu mCRPC și modificări BRCA1/2 sau ale anumitor gene HRR. TALAPRO-2 adusese în prim-plan combinația talazoparib + enzalutamidă în mCRPC.

TALAPRO-3 testează aplicarea acestei strategii într-o perioadă mai timpurie, adică în mCSPC. Acest lucru este important deoarece, cât timp boala este sensibilă hormonal, încărcătura tumorală, heterogenitatea clonală și biologia rezistenței se află într-un stadiu diferit. Intensificarea precoce la pacientul potrivit, selectat pe baza biomarkerilor, poate modifica semnificativ controlul bolii pe termen lung.

Testarea HRR devine și mai importantă la diagnosticul mCSPC

Cel mai practic rezultat al TALAPRO-3 este consolidarea necesității de a efectua testarea HRR la începutul tratamentului cancerului de prostată metastatic sensibil la castrare. Dacă statutul HRR este aflat târziu, pacientul poate rata oportunitatea de intensificare a primei linii pe baza biomarkerilor.

Posibilitatea de a efectua testarea nu doar în țesutul tumoral, ci și, în situații adecvate, prin ctDNA este importantă practic. Însă distincția dintre modificările germinale și somatice trebuie evaluată separat. În special BRCA1/2, PALB2, ATM, CDK12 și alte gene HRR pot avea implicații diferite pentru alegerea tratamentului, consilierea familiei și gestionarea riscului genetic.

Începe era primei linii de precizie

Noi întrebări clinice după TALAPRO-3

TALAPRO-3 a furnizat date rPFS puternice, însă mai multe aspecte importante trebuie clarificate pentru a stabili locul clinic real al acestui tratament. Cele mai importante sunt maturizarea datelor OS și o mai bună înțelegere a modificărilor genelor HRR care asigură cel mai mare beneficiu clinic net.

TALAPRO-3: un nou prag al intensificării de precizie în mCSPC

TALAPRO-3 a arătat că, în cancerul de prostată metastatic sensibil la castrare cu modificări ale genelor HRR, combinația talazoparib + enzalutamidă + ADT prelungește semnificativ supraviețuirea fără progresie radiografică față de enzalutamidă + ADT. Mediana rPFS nu a fost atinsă în brațul cu talazoparib, în timp ce în brațul de control a fost 45,8 luni; au fost raportate HR 0,481 și P<0,0001.

Beneficiul a fost deosebit de pronunțat la pacienții cu modificări BRCA1/2: rPFS la 3 ani de 77,2% versus 48,8% și HR 0,368. Beneficiu a existat și în modificările HRR non-BRCA, însă efectul a fost mai modest. Această distincție arată că expresia „HRR pozitiv” în cancerul de prostată necesită o interpretare mai detaliată la nivelul genei.

Deși datele OS nu au atins încă semnificația, rezultatele puternice privind rPFS, progresia PSA și timpul până la începerea următorului tratament sistemic fac din TALAPRO-3 un candidat pentru un nou standard de precizie de primă linie în mCSPC cu mutații HRR. Cel mai important mesaj pentru practica clinică viitoare este clar: în cancerul de prostată metastatic sensibil la castrare, testarea moleculară trebuie efectuată la începutul tratamentului, nu după tratament.