Результаты TALAPRO-3: эра талазопариба, энзалутамида и АДТ в первой линии лечения рака простаты

Новый стандарт первой линии при метастатическом раке простаты с мутациями HRR?

Блокада PARP + пути AR переносится в более раннюю линию лечения рака простаты

Комбинация талазопариба + энзалутамида ранее продемонстрировала высокую эффективность при метастатическом кастрационно-резистентном раке простаты, особенно у пациентов с мутациями HRR. Отличие TALAPRO-3 состоит в переносе этой стратегии на более ранний этап — метастатическое кастрационно-чувствительное заболевание. Это биологически очень значимо: опухоли простаты с нарушениями HRR хуже восстанавливают повреждения ДНК и могут быть более чувствительны к ингибированию PARP.

Энзалутамид подавляет сигнальный путь андрогенного рецептора, а талазопариб воздействует на PARP-опосредованную репарацию ДНК. Одновременное подавление этих двух путей может обеспечить более глубокий и длительный контроль заболевания, особенно в опухолях с дефектами репарации ДНК. TALAPRO-3 показывает, что такой подход может быть полезен не только в поздних линиях, но и пока заболевание остается гормоночувствительным.

TALAPRO-3: двойное слепое рандомизированное исследование фазы 3 с 599 пациентами

TALAPRO-3 — международное двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы 3 у пациентов с метастатическим кастрационно-чувствительным раком простаты и изменениями генов HRR. Всего были рандомизированы 599 пациентов : 300 пациентов получили талазопариб + энзалутамид, а 299 — плацебо + энзалутамид. Все пациенты продолжали АДТ.

Доза талазопариба составляла 0,5 mg в день; у пациентов с умеренным нарушением функции почек — 0,35 mg. Энзалутамид в обеих группах назначали по 160 mg в день. Пациентов стратифицировали по заболеванию de novo или рецидиву, большому/малому объему поражения и наличию мутаций BRCA / мутаций, отличных от BRCA.

rPFS: медиана не достигнута против 45,8 месяца

TALAPRO-3 достигло первичной конечной точки. При медиане наблюдения около 37,6–37,7 месяца медиана rPFS в группе талазопариба + энзалутамида еще не была достигнута; в группе плацебо + энзалутамида она составила 45,8 месяца . HR составило 0,481, 95% доверительный интервал — 0,357–0,647, а значение P — <0,0001 .

Трехлетняя частота rPFS составила %76,6в группе талазопариба + энзалутамида и %56,2 в контрольной группе. Это показывает, что блокада PARP + пути AR на раннем метастатическом гормоночувствительном этапе может существенно продлить контроль заболевания.

Наибольшая польза у пациентов с изменениями BRCA1/2

Польза по rPFS наблюдалась как у пациентов с изменениями BRCA1/2, так и у пациентов с изменениями других генов HRR. Однако, как и ожидалось, наиболее выраженный эффект был в подгруппе BRCA. У пациентов с изменениями BRCA1/2 частота rPFS через 3 года составила %77,2в группе талазопариба и %48,8 в контрольной группе; HR 0,368.

Польза сохранялась и у пациентов с изменениями HRR, отличными от BRCA1/2: частота rPFS через 3 года — 76,2% против 60,2%, HR 0,567. Эти результаты показывают, что действие комбинации талазопариба + энзалутамида может не ограничиваться BRCA, хотя величина эффекта более выражена в группе BRCA.

OS еще не значима, но тенденция в пользу комбинации

В промежуточном анализе общая выживаемость демонстрировала тенденцию в пользу талазопариба + энзалутамида, однако статистической значимости не достигла. В группе талазопариба было 74 случая смерти, в контрольной — 91. Трехлетняя частота OS составила 77,8% против 71,6%; HR 0,767, сообщенное значение P=0,0905.

Талазопариб + энзалутамид также улучшили время до прогрессирования PSA и до начала следующей системной противоопухолевой терапии. Через три года доля пациентов без прогрессирования PSA составила 78,3% против 62,7% ; доля пациентов, не начавших следующую системную терапию, составила 78,6% против 62,0% .

Польза выраженная, но сопровождается гематологической токсичностью

Как и ожидалось, профиль безопасности комбинации талазопариба + энзалутамида был связан с более выраженной гематологической токсичностью. Частота возникших во время лечения нежелательных явлений степени 3–4 составила %79в группе талазопариба и %41 в контрольной группе. Частота серьезных нежелательных явлений составила соответственно %42 и %32 .

Наиболее частыми побочными эффектами были анемия, утомляемость, снижение числа нейтрофилов, нейтропения, астения и снижение числа лейкоцитов. В группе талазопариба анемия наблюдалась у %71 пациентов; анемия степени 3–4 — у %51 . Частота нежелательных явлений, приведших к окончательной отмене талазопариба, составила %19, а частота отмены из-за анемии — %5 .

От mCRPC к mCSPC: ингибиторы PARP переходят в более раннюю линию лечения

При раке простаты ингибиторы PARP сначала нашли применение в метастатическом кастрационно-резистентном заболевании. Такие препараты, как олапариб, рукапариб, нирапариб и талазопариб, изменили парадигму лечения, особенно у пациентов с mCRPC и изменениями BRCA1/2 или некоторых генов HRR. TALAPRO-2 убедительно привлекло внимание к комбинации талазопариба + энзалутамида при mCRPC.

TALAPRO-3 проверяет применение этой стратегии раньше — при mCSPC. Это важно, поскольку в гормоночувствительном периоде опухолевая нагрузка, клональная гетерогенность и биология резистентности еще находятся на другом этапе. Ранняя интенсификация у правильно отобранного по биомаркерам пациента может существенно изменить долгосрочный контроль заболевания.

Тестирование HRR при диагностике mCSPC становится еще важнее

Самый практический вывод TALAPRO-3 — дополнительное подтверждение необходимости тестирования HRR в начале лечения метастатического кастрационно-чувствительного рака простаты. Если статус HRR станет известен поздно, пациент может упустить возможность интенсификации первой линии на основе биомаркеров.

Практически важно, что тестирование можно выполнять не только в ткани опухоли, но и в подходящих случаях по ctDNA. Однако различие между герминальными и соматическими изменениями следует оценивать отдельно. В частности, BRCA1/2, PALB2, ATM, CDK12 и другие гены HRR могут иметь разные значения для выбора лечения, консультирования семьи и управления генетическим риском.

Начинается эра прецизионной первой линии

Новые клинические вопросы после TALAPRO-3

TALAPRO-3 предоставило убедительные данные rPFS, но для определения реального места лечения нужно прояснить несколько важных аспектов. Прежде всего необходимы зрелые данные OS и лучшее понимание того, какие изменения генов HRR обеспечивают наибольшую чистую клиническую пользу.

TALAPRO-3: новый рубеж прецизионной интенсификации лечения при mCSPC

TALAPRO-3 показало, что при метастатическом кастрационно-чувствительном раке простаты с изменениями генов HRR комбинация талазопариба + энзалутамида + АДТ значимо продлевает рентгенологическую выживаемость без прогрессирования по сравнению с энзалутамидом + АДТ. Медиана rPFS в группе талазопариба не была достигнута, а в контрольной группе составила 45,8 месяца; сообщены HR 0,481 и P<0,0001.

Польза была особенно выраженной у пациентов с изменениями BRCA1/2: rPFS через 3 года — 77,2% против 48,8%, HR 0,368. При изменениях других генов HRR польза также наблюдалась, но была скромнее. Это различие показывает, что выражение «HRR-положительный» при раке простаты требует более подробной интерпретации на уровне гена.

Хотя данные OS еще не достигли значимости, убедительные результаты по rPFS, прогрессированию PSA и времени до начала следующей системной терапии делают TALAPRO-3 кандидатом на новый прецизионный стандарт первой линии при mCSPC с мутациями HRR. Главный вывод для дальнейшей клинической практики ясен: при метастатическом кастрационно-чувствительном раке простаты молекулярное тестирование следует выполнять в начале лечения, а не после него.