Схема лечения Nubeqa (даролутамид) и Doxel (доцетаксел) при раке предстательной железы

Рак предстательной железы — одна из самых частых солидных опухолей у мужчин. Лечение метастатического гормоночувствительного рака предстательной железы (mHSPC), который прежде контролировали только андрогендепривационной терапией (ADT), в последние годы значительно изменилось благодаря ранней комбинированной терапии как новому подходу. Добавление к ADT доцетаксела и/или ингибиторов андрогенных рецепторов нового поколения значимо увеличивает выживаемость. Комбинация даролутамид + доцетаксел — один из примеров этой стратегии с убедительной доказательной базой. ARASENS — исследование фазы 3 — показало, что добавление даролутамида к основе ADT + доцетаксел по сравнению с плацебо снижает риск смерти на 32,5% и существенно улучшает общую выживаемость. На основании этих данных схема получила одобрение FDA/EMA и вошла в рекомендации NCCN 2025 с категорией 1 как рекомендованный вариант.

Даролутамид— пероральный ингибитор андрогенных рецепторов второго поколения; благодаря низкому проникновению в центральную нервную систему нейрокогнитивные побочные эффекты обычно ограничены. Доцетаксел — таксановый химиопрепарат (I.V.), нарушающий динамику микротрубочек и останавливающий митоз. Комбинацию при mHSPC применяют вместе с ADT.

Двойное действие:

• Даролутамид: блокирует передачу сигнала AR, прерывая команды роста опухоли.
• Доцетаксел: стабилизирует митотическое веретено, останавливает деление и запускает апоптоз.

Эти взаимодополняющие механизмы на раннем этапе подавляют как андрогензависимые, так и андрогеннезависимые клоны, задерживая развитие устойчивости.

Цели лечения

• Улучшить общую выживаемость (OS)
• Увеличить выживаемость без рентгенологического прогрессирования (rPFS)
• Обеспечить преимущество перед одной схемой ADT + доцетаксел
• Сохранить длительный гормональный контроль и качество жизни

Одобренное показание

FDA (2022) и EMA: первая линия при метастатическом гормоночувствительном раке предстательной железы вместе с ADT + доцетакселом.

NCCN 2025: для mHSPC — категория 1 рекомендации; особенно предпочтительна при большом объёме/симптомном заболевании.

Исследование ARASENS (фаза 3, n=1306): что сделали и что обнаружили?

• Дизайн: международное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с рандомизацией 1:1.
• У кого применяли? У мужчин с впервые диагностированным метастатическим гормоночувствительным раком предстательной железы ; у большинства заболевание было метастатическим с самого начала. Преобладал статус ECOG 0–1.
• Схема: все пациенты получали ADT + доцетаксел (75 mg/m², раз в 3 недели × 6 циклов). Дополнительно назначали даролутамид 600 mg два раза в сутки либо плацебо по распределению.
• Первичная конечная точка: общая выживаемость (OS). Результат: риск смерти в группе даролутамида был ниже на 32,5% (HR 0,68). OS за 4 года: 62,7% против 50,4%.
• Вторичные конечные точки: rPFS, время до кастрационно-резистентного заболевания, до прогрессирования боли, до первого симптомного скелетного события — все в пользу даролутамида.
• Подгруппы: преимущество по OS при большом объёме, высоком и низком риске заболевания в целом сохранялось.
• Применимость: доли завершивших 6 циклов доцетаксела сопоставимы; профиль безопасности соответствует ADT + доцетакселу.

С точки зрения пациента: «Добавление дополнительной таблетки — даролутамида — пациентам, получавшим стандартную ADT + доцетаксел, увеличило продолжительность жизни, а побочные эффекты в целом остались сходными. Самый частый серьёзный побочный эффект — снижение показателей крови, возникающее главным образом в период доцетаксела».

Дозы и схема применения

Возмещение стоимости SGK

Даролутамид (таблетка 600 mg): стоимость возмещается учреждением при лечении взрослых мужчин с неметастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (nmKDPK), статусом ECOG 0-1 и высоким риском метастазирования: время удвоения PSA ≤ 6 месяцев, N0-1 и уровень PSA выше 2 ng/dl, тестостерон на кастрационном уровне (<50 ng/dl), без предшествующей цитотоксической химиотерапии.

В сочетании с доцетакселом и андрогендепривационной терапией показан взрослым мужчинам с метастатическим гормоночувствительным раком предстательной железы (mHDPK) большого объёма: висцеральные метастазы либо ≥ 4 костных метастаза, из которых минимум 1 расположен вне позвоночника и таза. Доцетаксел следует начать в первые 6 недель после первой дозы даролутамида.

Nubequa, таблетки 300 mg, стоит 47.153.56 TL.

Доцетаксел: при лечении ракана основании заключения врачебной комиссии с указанием протокола лечения может назначаться врачами-специалистами по рецепту.

На что обратить внимание при применении

• Даролутамид обязательно принимать с пищей; пропущенную дозу можно восполнить в тот же день.
• Перед доцетакселом проводится дексаметазоном премедикация для профилактики отёков/гиперчувствительности.
• Из-за риска гематологической токсичности необходим тщательный контроль общего анализа крови; при необходимости — G-CSF профилактически.
• Необходимо регулярно контролировать функцию печени, сахар крови и артериальное давление.

Обследования до лечения и наблюдение

• PSA, тестостерон; общий анализ крови; креатинин; AST/ALT; щелочная фосфатаза
• ЭКГ и оценка сердечного риска с учётом рисков таксанов
• Раз в 3 месяца — PSA и соответствующая визуализация (КТ/МРТ ± сцинтиграфия костей)

Критерии отбора пациентов

Мужчины с диагнозом mHSPC, ECOG 0–1, пригодные для химиотерапии, особенно с большим объёмом метастатического заболевания, — идеальные кандидаты. При малом объёме двойная комбинация ADT + ингибитор AR также является подходящей альтернативой.

Лекарственные взаимодействия

• Даролутамид: субстрат CYP3A4/P-gp → возможны взаимодействия с сильными ингибиторами/индукторами.
• Доцетаксел: метаболизируется CYP3A4 → сильные ингибиторы, например азольные противогрибковые средства, могут повышать токсичность.
• Живые вакцины следует отложить в период активного лечения.

Побочные эффекты и их коррекция

Примечания: Степень 3–4: частота серьёзных побочных эффектов — 66,1% в группе даролутамида и 63,5% в группе плацебо. Исследуемый препарат окончательно отменён из-за побочных эффектов у 13,5% против 10,6%; доцетаксел отменён у 8,0% против 10,3%. Побочные эффекты достигают максимума преимущественно в период одновременного применения доцетаксела, а затем уменьшаются.

Коррекция доз

• Даролутамид: токсичность степени 3–4 → временно приостановить; после улучшения возобновить по 300 mg × 2 раза в сутки и повысить дозу при переносимости.
• Доцетаксел: тяжёлая нейтропения/нейропатия → снизить дозу до 75% или отменить; при фебрильной нейтропении в анамнезе рассмотреть профилактику G-CSF.

Даролутамид + доцетаксел при других видах рака

Даролутамид — специфичный для рака предстательной железы ингибитор AR; эффективность при других опухолях не показана. Доцетаксел применяют при многих опухолях самостоятельно и в комбинациях; однако комбинация даролутамид + доцетаксел на сегодня одобрена только при раке предстательной железы — особенно при mHSPC.

Литература

• Smith MR, et al. N Engl J Med 2022;386:1132–1142. (Основная публикация ARASENS)
• Hussain M, et al. J Clin Oncol 2023; анализы подгрупп (объём/риск)
• NCCN Prostate Cancer, версия 2.2025
• Информация о препаратах EMA/FDA: Darolutamide (Nubeqa®), Docetaxel (Taxotere®)