Sispilatin ( Cisplatin) Nedir? FDA Onayı, Türkiye Ruhsatı ve Geri Ödeme Durumu
- FDA Onayı: Evet
- İlk Onay Tarihi: 19 Aralık 1978
- Ticari Adı: Platinol, Platinol-AQ (veya jenerik olarak Cisplatin)
- Etken Madde: Cisplatin
- Uygulama Şekli: İntravenöz enjeksiyon (damar yoluyla)
- Sınıfı: Alkilleyici ajan (Platin bileşiği)
- Kategori: Kemoterapötik ajan / Antineoplastik
- Üretici: Bristol-Myers Squibb (ilk üretici), birçok jenerik üretici mevcuttur
- Türkiye Dağılımı: Ruhsatlı ve çeşitli jenerik firmalar tarafından dağıtımı yapılmaktadır (örneğin Koçak Farma, Eczacıbaşı, Onko & Koçsel)
- Onaylı Olduğu Kanserler: Testis kanseri, Over (yumurtalık) kanseri, Mesane kanseri, Baş ve boyun kanserleri, Küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK), Serviks (rahim ağzı) kanseri.
Sispilatin ( Cisplatin) Nedir? Etki Mekanizması Nasıldır?
Cisplatin, alkilleyici ajan olarak adlandırılan bir kemoterapi ilacıdır. İçeriğinde platin metali bulunur ve bu metal hücre DNA’sına bağlanarak ona zarar verir. Bu hasar, DNA’nın onarılmasını veya kopyalanmasını engeller. Böylece hücrelerin bölünmesi durur ve hücreler ölür.
Etki Mekanizması Nasıldır?
Cisplatin, hücre döngüsüne özgü olmayan sitotoksisite yoluyla etki gösterir. Bu etki, platinin pürin bazları olan guanin ve adeninle kovalent bağ kurmasıyla sağlanır. Bu kovalent bağlanma, DNA iplikçikleri arasında (inter-strand) ve aynı iplikçik içinde (intra-strand) çapraz bağların oluşmasına yol açar ve bu da DNA ipliklerinin kırılmasına neden olur. DNA onarım mekanizmaları devreye girse de, geride kalan hasarlı DNA, RNA ve proteinler nedeniyle hücreler genellikle apoptoz (programlı hücre ölümü) ya da apoptoz dışı hücre ölümü ile sonuçlanır. Cisplatin kemoterapisi, özellikle hızlı büyüyen malign tümörlerde görüldüğü üzere, hızlı bölünen hücreleri hedeflemede oldukça etkilidir.
FDA (ABD Gıda ve İlaç İdaresi) Onay Tarihçesi
- 19 Aralık 1978: İleri evre over (yumurtalık) kanseri tedavisi için ilk onay.
- 19 Aralık 1978: İleri evre testis kanseri tedavisi için onay.
- 19 Aralık 1978: İleri evre mesane kanseri tedavisi için onay.
- 2 Eylül 2010: FDA'da mevcut en eski prospektüs bilgisi; metastatik testis tümörleri, metastatik over tümörleri ve geçiş hücreli mesane kanseri için endikasyonlar belirtilmiştir.
- 7 Kasım 2000: Cisplatin enjeksiyonu için ek onay.
- 6 Mart 2024: Nivolumabın, cisplatin ve gemcitabin ile kombinasyonu, rezektabl olmayan veya metastatik ürotelyal karsinomlu yetişkin hastaların birinci basamak tedavisi için onaylandı.
Türkiye ruhsatı
Cisplatin, Türkiye'de Sağlık Bakanlığı tarafından ruhsatlandırılmış bir kemoterapi ilacıdır ve çeşitli kanser türlerinin tedavisinde kullanılmaktadır.
Terapötik Endikasyonları
- Testis Kanseri: Metastatik, non-seminomatöz germ hücreli karsinomların tedavisinde.
- Over (Yumurtalık) Kanseri: Primer veya ileri evredeki ve refrakter over kanserlerinin tedavisinde
- Mesane Kanseri: İleri evredeki ve refrakter mesane kanserlerinin tedavisinde
- Baş ve Boyun Kanserleri: Baş-boyunun skuamöz hücreli kanserlerinde.
- Hodgkin ve Non-Hodgkin Lenfoma: Bu lenfoma türlerinin tedavisinde
- Nöroblastoma: Nöroblastoma tedavisinde.
- Sarkomalar: Çeşitli sarkomaların tedavisinde.
- Mide Kanseri: Mide kanserinin tedavisinde.
- Akciğer Kanseri: Küçük hücreli akciğer kanserleri ve diğer akciğer karsinomlarında.
- Özofagus (Yemek Borusu) Kanseri: Özofagus kanserinin tedavisindeServiks (Rahim Ağzı) Kanseri: Serviks kanserinin tedavisinde.
- Prostat Kanseri: Prostat kanserinin tedavisinde
- Multipl Miyelom: Multipl miyelom tedavisinde.
- Melanom: Melanom tedavisinde.
- Osteosarkom: Osteosarkom tedavisinde.
Cisplatin Geri Ödemesi Var mı?
Sispilatin Türkiye'de Sosyal Güvenlik Kurumu (SGK) tarafından geri ödeme kapsamında bulunmaktadır. Bu ilaç, kanser tanısında endikasyon şartı aranmayan ilaçlar listesinde yer almakta olup, tüm kanser tanılarında SGK tarafından geri ödenmektedir.
Fiyatı: Sispilatin 100 mg flakon 609.20 TL, Sispilatin 50 mg flakon 295.50 TL, Sispilatin 25 mg flakon 348.59 dir.
Direnç Mekanizması
- İlaç Alımının Azalması: Hücreler, cisplatin gibi ilaçların içeriye girmesini sağlayan taşıyıcı proteinlerin aktivitesini azaltabilir. Bu durumda ilaç hücre içine yeterince giremez, dolayısıyla DNA’ya zarar veremez.
- İlacın Hücreden Atılması: Bazı hücreler, ilacı aktif olarak dışarı atan taşıyıcı proteinleri (örneğin ATP-bağımlı pompa sistemlerini) artırabilir. Bu da hücre içinde yeterli ilaç birikmesini engeller.
- İlacın İnaktivasyonu: Cisplatin, hücre içinde glutatyon ve metal bağlayıcı proteinler gibi moleküllerle bağlanarak etkisiz hale getirilebilir. Bu moleküllerin seviyeleri arttıkça, ilacın DNA’ya ulaşma şansı azalır.
- DNA Onarım Mekanizmalarının Güçlenmesi: Cisplatin DNA’da çapraz bağlar oluşturarak hücreyi öldürür. Ancak bazı hücreler bu hasarı tanıyıp onaran mekanizmalarını (örneğin NER – Nükleotid Eksizyon Onarımı sistemi) güçlendirerek hayatta kalmayı başarır.
- Apoptoz Kaçışı (Hücre Ölümünden Kaçınma): Cisplatin normalde hücreyi intihara, yani apoptoza yönlendirir. Ancak dirençli hücreler, bu ölüm sinyallerini baskılayan proteinleri artırarak apoptozu engelleyebilir. Böylece hücre hasarlı kalsa bile ölmez.
- Oksidatif Stresle Mücadele: Cisplatin hücrede oksidatif stres oluşturur. Dirençli hücreler bu stresi kontrol altında tutacak antioksidan sistemlerini güçlendirerek zarar görmekten kurtulabilir.
Emilim
Cisplatin genellikle damar yoluyla (intravenöz) verilir, çünkü ağızdan alındığında etkili bir şekilde emilmez. Damar yoluyla verildiğinde doğrudan kan dolaşımına geçer, bu da hızlı bir şekilde vücuda yayılmasını sağlar. Emilim basamağı bu nedenle uygulama anıyla birlikte başlamış olur.
Dağılım
Kan dolaşımına girdikten sonra cisplatin, plazma proteinlerine—özellikle albümine—bağlanarak taşınır. İlacın önemli bir kısmı bu proteinlere bağlanmış halde bulunur ve bağlandığı sürece etkili formda değildir. Ancak serbest (bağlanmamış) formu, hücrelere girerek antikanser etkisini gösterir.
Cisplatin, vücutta özellikle böbrek, karaciğer, testis, yumurtalık ve tümör dokularında birikir. Kan-beyin bariyerini kısıtlı şekilde geçebilir; bu nedenle merkezi sinir sistemi üzerindeki etkisi sınırlıdır.
Metabolizma
Cisplatin klasik anlamda karaciğerde metabolize edilmez. Bunun yerine, hücre içine girdikten sonra su molekülleriyle reaksiyona girerek aktif türevlerine dönüşür. Bu aktif formlar DNA ile etkileşime girerek çapraz bağlar oluşturur. Hücre dışına çıkmadan önce büyük ölçüde yapısal değişikliğe uğramaz, bu da onu diğer birçok kemoterapi ilacından farklı kılar.
Doz Aralığı
- Metastatik Testis Tümörleri: Doz: 20 mg/m² intravenöz (IV) infüzyon, 5 gün boyunca günlük olarak uygulanır. Bu tedavi döngüsü genellikle 3 haftada bir tekrarlanır ve bleomisin ile etoposid gibi diğer kemoterapötik ajanlarla kombine edilir.
- İleri Evre Over (Yumurtalık) Kanseri: Doz: 75 ila 100 mg/m² IV infüzyon, her 3 ila 4 haftada bir döngü şeklinde uygulanır. Genellikle siklofosfamid (600 mg/m² IV, her 4 haftada bir) ile kombine edilir.
- İleri Evre Mesane Kanseri: Doz: 50 ila 70 mg/m² IV infüzyon, her 3 ila 4 haftada bir uygulanır. Daha önce yoğun tedavi görmüş hastalarda, başlangıç dozu olarak 50 mg/m² önerilir ve tedavi döngüsü 4 haftada bir tekrarlanır.
- Baş ve Boyun Kanserleri : Doz: Genellikle 100 mg/m² IV infüzyon, her 3 ila 4 haftada bir uygulanır. Diğer kemoterapötik ajanlarla kombine edilebilir.
- Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanseri: Doz: 75 ila 100 mg/m² IV infüzyon, her 3 ila 4 haftada bir uygulanır. Genellikle diğer kemoterapötik ajanlarla kombine edilir.
- Serviks (Rahim Ağzı) Kanseri : Doz: 75 ila 100 mg/m² IV infüzyon, her 3 ila 4 haftada bir uygulanır. Diğer kemoterapötik ajanlarla kombine edilebilir.
İlaç etkileşimleri
- Böbrek Üzerinden Etkileşimler: Cisplatin, böbrekler yoluyla atıldığı için böbrek fonksiyonlarını zorlayan veya böbrekten atılan diğer ilaçlarla birlikte kullanıldığında risk artar: Aminoglikozid antibiyotikler (örneğin gentamisin, amikasin): Bu ilaçlar da böbreklere zarar verebilir, birlikte kullanıldığında böbrek toksisitesi daha da artabilir. Loop diüretikler (örneğin furosemid): Cisplatinin neden olduğu böbrek hasarını ve işitme kaybını artırabilir.
- Ototoksik İlaçlarla Etkileşim: Cisplatin işitme sinirlerine zarar verebilir. Eğer hasta aynı anda işitmeye zarar verebilecek başka bir ilaç (örneğin bazı antibiyotikler, yüksek doz diüretikler) alıyorsa, bu risk katlanır.
- Nörotoksik İlaçlarla Etkileşim: Paklitaksel, vinkristin gibi sinir sistemini etkileyen ilaçlar: Bu ilaçlarla birlikte kullanıldığında ellerde ve ayaklarda uyuşma, karıncalanma gibi sinir hasarı (nöropati) riski artar.
- Diğer Kemoterapi İlaçlarıyla Etkileşim: Ifosfamid veya siklofosfamid gibi diğer sitotoksik ajanlar: Bu ilaçlarla birlikte kullanıldığında bağışıklık sistemi baskılanması (lökopeni, trombositopeni) daha da belirginleşebilir. 5-FU, doksorubisin gibi diğer ajanlar: Etkiler sinerjik olabilir ancak yan etkiler de artabilir, özellikle mide bulantısı, kusma ve halsizlik gibi sistemik toksisiteler.
- Aşılarla Etkileşim: Cisplatin bağışıklık sistemini baskılayabileceği için, canlı virüs aşıları (örneğin suçiçeği, kızamık) ile birlikte verilmemelidir. Bu, ciddi enfeksiyon riskine yol açabilir.
- Antikonvülsanlarla Etkileşim:Bazı epilepsi ilaçlarının (fenitoin gibi) etkisi cisplatinle birlikte azabilir. Bu da nöbetlerin kontrol altına alınmasını zorlaştırabilir.
- Antikoagülanlar (Kan sulandırıcılar): Cisplatin kan değerlerini değiştirebileceği için warfarin gibi ilaçlarla birlikte kullanıldığında kanama riski artabilir. Bu durumda pıhtılaşma testleri sık aralıklarla izlenmelidir.
Dikkat Edilmesi Gereken Durumlar
- Böbrek Fonksiyonunun Yakın Takibi: Cisplatin böbrekler yoluyla atıldığı için tedavi süresince böbrek fonksiyon testleri (kreatinin, BUN vb.) düzenli olarak yapılmalıdır. Tedavi öncesi ve sonrası bol sıvı verilerek böbrek hasarının önüne geçilmeye çalışılmalıdır.
- Ototoksisite Riski:Cisplatin işitme kaybına yol açabilir. Tedavi öncesinde ve süreç boyunca işitme testleri yapılmalıdır. Tinnitus (kulak çınlaması) veya ani işitme kaybı gibi belirtiler fark edildiğinde hemen bildirilmelidir.
- Nörotoksisite: Uzun süreli kullanımda sinir sistemini etkileyebilir. Uyuşma, karıncalanma, his kaybı gibi semptomlar izlenmeli ve gerekirse doz ayarlaması yapılmalıdır.
- Kemik İliği Baskılanması: Cisplatin, kan hücrelerinin yapıldığı kemik iliğini baskılayabilir. Bu nedenle tedavi öncesi ve sonrasında tam kan sayımı yapılmalı, lökosit, eritrosit ve trombosit seviyeleri izlenmelidir.
- Bulantı ve Kusma: Cisplatin, çok kuvvetli bulantı ve kusmaya neden olabilir. Bu nedenle antiemetik (bulantı önleyici) ilaçlarla desteklenmesi gerekir.
- Alerjik Reaksiyonlar: Nadir de olsa ciddi alerjik reaksiyonlar görülebilir. Cilt döküeleri, kaşıntı, nefes darlığı gibi belirtiler fark edilirse tedavi durdurulmalı ve müdahale edilmelidir.
- Gebelik ve Emzirme:Cisplatin gebelikte kullanılmamalıdır, çünkü fetüs üzerinde zararlı etkileri vardır. Emzirme döneminde de kullanılmamalıdır; anne sütüne geçebileceği için bebeğe zarar verebilir.
- Diğer İlaçlarla Etkileşim: Cisplatin diğer ilaçlarla etkileşim gösterebilir. Bu nedenle hasta tarafından kullanılan tüm ilaçlar (reçeteli veya reçetesiz) mutlaka doktora bildirilmelidir.
- Yeterli Hidratasyonun Sağlanması: Tedavi sürecinde böbrek hasarını önlemek için hasta yeterince sıvı almalıdır. Gerekirse damar yoluyla sıvı desteği uygulanabilir.
- Düzenli Takip ve Kontroller: Cisplatin tedavisi sürekli takip gerektirir. Kan değerleri, böbrek fonksiyonları, sinir sistemi ve işitme gibi ölçütler düzenli olarak izlenmelidir. Herhangi bir yan etki fark edildiğinde doktora bilgi verilmelidir.
Yan Etkiler
Çok Yaygın görülen Yan Etkiler ( Hastaların %10'undan fazlasında görülür)
- Bulantı ve Kusma: Hastaların %76-100'ünde görülür.
- Böbrek Hasarı (Nefrotoksisite): Hastaların %28-36'sında böbrek fonksiyonlarında bozulma meydana gelebilir.
- İşitme Kaybı (Ototoksisite): Özellikle çocuklarda %31 oranında işitme problemleri gelişebilir.
- Kemik İliği Baskılanması (Miyelosüpresyon): Hastaların %25-30'unda kan hücrelerinde azalma görülebilir.
Yaygın Görülen Yan Etkiler ((Hastaların %1-10'unda görülür)
- Alerjik Reaksiyonlar: Hastaların %1-20'sinde alerjik reaksiyonlar bildirilmiştir.
- Saç Dökülmesi (Alopesi): Hastaların %1-10'unda saç dökülmesi meydana gelebilir.
Yaygın Olmayan Yan Etkiler
- Sinir Sistemi Hasarı (Nörotoksisite): Doza ve tedavi süresine bağlı olarak periferik nöropati gelişebilir.
- İshal: Bağırsak hareketlerinde artış ve sulu dışkılama şeklinde ortaya çıkabilir.
- Elektrolit Dengesizlikleri: Kandaki mineral seviyelerinde değişiklikler olabilir.
- Karaciğer Hasarı (Hepatotoksisite): Karaciğer fonksiyon testlerinde anormallikler görülebilir.
- Enjeksiyon Bölgesinde Tahriş: Lokal doku irritasyonu meydana gelebilir.
