Sunitinib (Sutent) Nedir? FDA Onayı, Türkiye Ruhsatı ve Geri Ödeme Durumu
- FDA Onay: Evet ,İlk onay tarihi: 26 Ocak 2006
- Ticari Adı: Sutent
- Etken Madde: Sunitinib malat
- Uygulama Şekli: Oral (ağızdan alınan kapsül)
- Sınıfı: Tirozin kinaz inhibitörü (TKI)
- Kategori: Antineoplastik / Hedefe yönelik tedavi
- Üretici: Pfizer Inc.
- Türkiye Dağılımı: Türkiye'de ruhsatlı ve SGK kapsamında kullanılmaktadır
- Onaylı Olduğu Kanserler: Metastatik renal hücreli karsinom (RCC), Gastrointestinal stromal tümör (GIST) (imatinib’e dirençli veya intoleran), Pankreatik nöroendokrin tümörler (pNET)
Sunitinib Nedir? Etki Mekanizması Nasıldır?
Sutent, etken maddesi sunitinib malat olan, ağızdan kullanılan bir hedefe yönelik kanser ilacıdır. Özellikle böbrek kanseri (renal hücreli karsinom), GIST (gastrointestinal stromal tümör) ve bazı nöroendokrin tümörler gibi kanser türlerinin tedavisinde kullanılır. Tirozin kinaz inhibitörü (TKI) sınıfına aittir.
Etki Mekanizması Nasıldır?
Sutent, kanser hücrelerinin büyümesi ve tümör çevresindeki damar oluşumu (anjiyogenez) için gerekli olan bazı hücre içi sinyal yollarını hedef alır. Bunu, çeşitli tirozin kinaz enzimlerini bloke ederek yapar.
Etki ettiği başlıca reseptörler:
- VEGFR (vasküler endotelyal büyüme faktörü reseptörleri): Yeni damar oluşumunu destekleyen sinyalleri durdurur.
- PDGFR (platelet kaynaklı büyüme faktörü reseptörleri): Tümörün destek dokularına yayılımını engeller.
- c-KIT: GIST gibi tümörlerde sık mutasyona uğrayan ve hücre büyümesini tetikleyen bir reseptördür.
- FLT3, RET ve CSF-1R gibi başka kinazları da hedefleyerek tümör hücrelerinin hayatta kalmasını ve çoğalmasını zorlaştırır.
Sunitinib, hem tümör hücrelerinin doğrudan büyümesini baskılar hem de tümörü besleyen damarların oluşmasını önler. Bu çift yönlü etki sayesinde, tümörün ilerlemesi yavaşlatılır.
FDA (ABD Gıda ve İlaç İdaresi) Onay Tarihçesi
- 16 Kasım 2017: Onay, FDA, Sutent’i yüksek riskli erişkin renal hücreli karsinom (böbrek kanseri) hastalarında adjuvan (tekrarlamayı önleyici) tedavi amacıyla onayladı.
- 20 Mayıs 2011: Onay, FDA, Sutent’i nadir görülen bir pankreas kanseri türü (pankreatik nöroendokrin tümörler - pNET) için onayladı.
- 26 Ocak 2006: Onay, FDA, Sutent’e hem gastrointestinal stromal tümörler (GIST) hem de ileri evre renal hücreli karsinom için onay verdi.
- 10 Ağustos 2005: Başvuru, Pfizer, Sutent için FDA’ya yeni ilaç başvurusu yaptı.
Türkiye Ruhsatı
Sunitinib , Türkiye'de Sağlık Bakanlığı tarafından ruhsatlandırılmış bir ilaçtır ve çeşitli kanser türlerinin tedavisinde kullanılmaktadır.
Terapötik Endikasyonları
Metastatik ya da lokal ileri evrede olan ve cerrahi tedavinin mümkün olmadığı, iyi differansiye, Ki-67 indeksi 5 ve altında olan, RECIST kriterlerine göre hastalık progresyonunun bulunduğu, daha önce somatostatin ve bir sıra kemoterapi uygulanmış olan pankreatik nöroendokrin tümörlerin tedavisinde,
İmatinibe dirençli metastatik veya rezekte edilemeyen gastrointestinal stromal tümörlerin (GIST) veya metastatik renal hücreli karsinomların tedavisinde,
Bunlar dışında Sağlık Bakanlığı Endikasyon Dışı Onayı kullanılabilir. Ayrıca TİTCK ek onayı alınmadan kullanılabilecek endikasyonları;
- Metastatik adenoid kistik karsinom
- İleri evre kondrosarkom ( bir basamak kemoterapi sonrası)
- İleri evre soliter fibröz tümör (ikinci basamakta ve sonrasında kullanımı uygundur.)
- İleri evre alveolar soft part sarkom
- İleri evre hemanjiyoperisitoma (bir basamak sistemik kemoterapi sonrası kullanımı uygundur.)
- İleri evre kordoma (imatinib ile progresyon gelişen hastalarda kullanımı uygundur.)
- İleri evre yumuşak doku sarkomu(bir basamak kemoterapi sonrası progresyon görülmesi durumunda kullanımı uygundur.)
- İleri evre yumuşak doku sarkomu (kemoterapi alamayacak olan hastalarda 1. basamak tedavide kullanımı uygundur.)
SGK Geri Ödemesi Var mı?
Sunitinib Türkiye'de Sosyal Güvenlik Kurumu (SGK) tarafından geri ödeme kapsamında bulunmaktadır.
Fiyatı: Sutent 12.5 mg kapsül 11.682.81 TL , Sutent 25 mg kapsül 23.255.34 TL , Sutent 37.5 mg kapsül 34.827.89 TL , Sutent 50 mg kapsül 23.255.07 TL
Direnç Mekanizması
Alternatif Anjiyogenez Yollarının Aktivasyonu
- Sunitinib, VEGFR ve PDGFR gibi reseptörleri hedef alır. Ancak tümör hücreleri bu yolları bypass ederek başka büyüme faktörlerini (örneğin: FGF – fibroblast büyüme faktörü) aktive edebilir.
- Bu durumda tümör, sunitinib engelini aşarak yeniden damar oluşturmaya devam eder.
Hedef Kinazlarda Mutasyon veya Aşırı Ekspresyon
- Sunitinib’in hedef aldığı kinazlar (örn. VEGFR, c-KIT, PDGFR) zamanla mutasyona uğrayabilir veya aşırı çoğalabilir.
- Bu durum, ilacın bu hedeflere bağlanmasını engelleyerek etkinliğini azaltır.
İlaç Taşıyıcı Proteinlerin Artışı (Effluks Pompaları)
- Tümör hücreleri, P-glikoprotein (P-gp) gibi ilaç dışa atım pompalarını artırarak sunitinib’i hücre dışına atabilir.
- Böylece hücre içindeki ilaç konsantrasyonu düşer ve etkinlik azalır.
Tümör Mikrosistemindeki Değişiklikler
- Bağışıklık hücreleri, stromal hücreler ve sitokin dengesi değişebilir.
- Bu çevresel değişimler, tümörün sunitinib baskısı altında bile hayatta kalmasına olanak tanır.
EMT (Epitelyal-Mezenkimal Geçiş)
- Tümör hücreleri daha agresif bir fenotipe geçerek sunitinib tedavisinden kaçabilir.
- Bu hücreler daha hareketli, invaziv ve dirençli hale gelir.
Kanser Kök Hücrelerinin Aktivasyonu
- Sunitinib bazı tümör kitlelerini küçültse de kanser kök hücreleri ilaca dirençli olabilir.
- Bu hücreler tedavi sonrası yeniden tümör oluşturabilir.
Emilim
- Oral biyoyararlanımı yüksektir (%50’nin üzerindedir).
- Gıdayla birlikte alınması emilimi etkilemez.
- Maksimum plazma konsantrasyonuna (Cmax) yaklaşık 6-12 saatte ulaşır.
Dağılım
- Plazma proteinlerine bağlanma oranı yaklaşık %95’tir.
- Dağılım hacmi (Vd) geniştir → vücut dokularına iyi dağılır.
- Hem sunitinib hem de aktif metaboliti olan SU12662, hedef organlara yayılır.
Metabolizma
- Karaciğerde metabolize edilir.
- Ana enzim: CYP3A4 (sitokrom P450 ailesinden)
- Metabolizma sonucunda oluşan ana aktif metabolit: SU12662
- Bu metabolit de antitümör etkiler gösterir ve sunitinib kadar önemlidir.
Atılım
Yarı ömrü:
- Sunitinib: yaklaşık 40-60 saat
- SU12662: yaklaşık 80-110 saat
Atılım yolları:
- %60 dışkı ile (esas olarak metabolitleri halinde)
- %15-20 idrarla (değişmiş hâlde)
- Karaciğer fonksiyonu bozuk olanlarda eliminasyon süresi uzayabilir.
Doz Aralığı
Metastatik Renal Hücreli Karsinom (mRCC)
- Başlangıç dozu: 50 mg/gün
- Uygulama şekli:4 hafta (28 gün) boyunca günlük kullanım. Ardından 2 hafta tedavi arası
- Toplam 6 haftalık döngüler şeklinde (4+2 rejimi)
Gastrointestinal Stromal Tümör (GIST) (imatinib’e dirençli veya intoleran hastalarda)
- Doz: 50 mg/gün
- Rejim: 4 hafta ilaç + 2 hafta ara (4/2 döngüsü)
Pankreatik Nöroendokrin Tümörler (pNET)
- Doz: 37,5 mg/gün
- Kullanım: Sürekli, kesintisiz olarak her gün (aralıksız)
Adjuvan RCC Tedavisi (cerrahi sonrası nüks riski yüksek hastalar)
- Doz: 50 mg/gün
- Rejim: 4 hafta ilaç + 2 hafta ara (4/2 rejimi)
- Toplam tedavi süresi: 9 siklus (yaklaşık 1 yıl)
- Ağızdan alınır (oral yolla)
- Yemekle birlikte veya aç karnına alınabilir
- Kapsüller bütün olarak yutulmalı, ezilmemeli veya çiğnenmemelidir.
İlaç Etkileşimleri
YP3A4 İnhibitörleri (kan düzeyini artırır ve toksisite riski artar)
Bu ilaçlar sunitinib’in yıkımını yavaşlatır ve plazma seviyeleri artar.
- Ketokonazol, itrakonazol (mantar ilaçları)
- Klaritromisin, eritromisin (antibiyotik)
- Ritonavir, saquinavir (HIV ilaçları)
- Greyfurt suyu (doğal CYP3A4 inhibitörü)
Gerekirse sunitinib dozu azaltılabilir ve mümkünse bu ilaçlardan kaçınılmalıdır.
CYP3A4 İndükleyicileri (kan düzeyini düşürür ve etkinlik azalır)
Bu ilaçlar sunitinib’in yıkımını hızlandırır, daha az etkili olur.
- Rifampisin (verem ilacı)
- Fenitoin, karbamazepin (epilepsi ilaçları)
- Deksametazon (kortikosteroid)
QT aralığını uzatan ilaçlarla birlikte kullanım
Sunitinib, kalpte QT uzamasına neden olabilir. Aynı etkiyi gösteren diğer ilaçlarla birlikte kullanıldığında aritmi riski artar.
- Amiodaron, sotalol (antiaritmikler)
- Trisiklik antidepresanlar
- Makrolid antibiyotikler (klaritromisin gibi)
Antikoagülanlar (kan sulandırıcılar)
Sunitinib, kanama riskini artırabilir. Warfarin gibi antikoagülanlarla birlikte kullanıldığında dikkatli olunmalıdır.
Tiroit ilaçları (levotiroksin)
Sunitinib, hipotiroidiye neden olabilir. Tedavi sırasında levotiroksin dozu ayarlanabilir.
Dikkat Edilmesi Gereken Durumlar
Kardiyovasküler Riskler:
- Hipertansiyon: Sık görülür, düzenli tansiyon takibi gereklidir.
- Kalp yetmezliği ve sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunda azalma gelişebilir.
- QT uzaması riski vardır ve aritmiye yol açabilir.
Nörolojik Belirtiler:
- Baş dönmesi, nöbet, baş ağrısı gibi belirtiler olabilir.
- Nadir de olsa reversibl posterior lökoensefalopati sendromu (RPLS) bildirilmiştir.
- EKG ve kardiyak fonksiyonlar tedavi öncesi ve sırasında izlenmelidir.
Kanama ve Tromboz:
- Burun kanaması, diş eti kanaması gibi mukozal kanamalar olabilir.
- Ciddi gastrointestinal veya beyin kanamaları nadir de olsa görülebilir.
- Derin ven trombozu ve pulmoner emboli riski artar.
Hematolojik Toksisite
- Lökopeni, trombositopeni ve anemi gelişebilir.
- Düzenli tam kan sayımı yapılmalı.
Karaciğer Fonksiyonu Bozukluğu
- Hepatotoksisite ve karaciğer yetmezliği riski vardır.
- Özellikle karaciğer metastazı olan hastalarda dikkatli olunmalıdır.
- AST, ALT ve bilirubin düzenli takip edilmelidir.
Çene Osteonekrozu
- Özellikle dental cerrahi geçiren hastalarda görülebilir.
- Tedavi öncesi diş muayenesi önerilir. Tedavi sırasında büyük diş işlemleri mümkünse ertelenmelidir.
Tiroit Disfonksiyonu
- Hipotiroidi sık görülür.
- TSH düzeyleri düzenli takip edilmelidir.
İlaç Etkileşimleri
- CYP3A4 inhibitörleri ve indükleyicileri ile ciddi etkileşim riski vardır.
- Diğer QT uzatan ilaçlarla kombinasyona dikkat edilmelidir.
Yara İyileşmesi
- Sutent anjiyogenez inhibitörü olduğundan, yara iyileşmesini geciktirebilir.
- Büyük cerrahi işlemlerden en az 2 hafta önce kesilmesi önerilir.
Yan Etkiler
- Diyare (ishal): %53
- Yorgunluk: %51
- Bulantı: %45
- Anoreksi (iştahsızlık): %36
- Mukozit (ağız yarası vb.): %34
- Hipertansiyon: %30
- El-ayak sendromu (palmar-plantar eritrodizestezi): %28
- Kusma: %26
- Dispepsi (hazımsızlık): %25
- Tat alma bozukluğu: %25
- Hipotiroidi: %21
- Döküntü: %20
- Trombositopeni (düşük trombosit): %18
- Lökopeni (düşük beyaz kan hücresi): %17
- Anemi: %16
- Nötropeni: %14
- Ağız kuruluğu: %13
- Karaciğer enzim yüksekliği (AST/ALT): %11–13
- Baş ağrısı: %10
- Hiperglisemi: %10
- Enfeksiyon: %9
- Kanama (burun, diş eti, mide-bağırsak): %8
- Kardiyak disfonksiyon (EF düşüşü): %6
- QT uzaması (EKG’de): %4
- Çene osteonekrozu: <%1
- Reversibl posterior lökoensefalopati sendromu (RPLS): <%1
