Afatinib (Giotrif) Nedir? FDA Onayı, Türkiye Ruhsatı ve Geri Ödeme Durumu
- FDA Onaylı: Evet (İlk onay tarihi: 12 Temmuz 2013)
- Kutu Adı: Giotrif
- Etken Madde: Afatinib
- Uygulama Şekli: Oral
- Sınıfı: Sinyal İletim İnhibitörü, Pan-ErbB İnhibitörü
- Kategori: Hedefe Yönelik Ajan
- Üretici: Boehringer Ingelheim
- Türkiye Dağıtımı: Boehringer Ingelheim Türkiye
- Onaylı Olduğu Kanserler: Metastatik Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanseri (KHDAK): EGFR ekzon 19 delesyonu veya ekzon 21 (L858R) mutasyonları olan hastalarda birinci basamak tedavi olarak FDA onaylıdır. Metastatik Skuamöz Hücreli Akciğer Kanserinde; Platin bazlı kemoterapi sonrası ilerleme gösteren hastalarda FDA onaylıdır.
Afatinib Nedir? Etki Mekanizması Nasıldır?
Afatinib, irreversibl (geri dönüşümsüz) bir tirozin kinaz inhibitörü (TKİ) olup, özellikle ErbB ailesi reseptörlerini hedef alır. Bu ailede yer alan:
- EGFR (ErbB1)
- HER2 (ErbB2)
- HER3 ve HER4 (dolaylı olarak)
reseptörlerinin sinyal iletimini kalıcı olarak bloke eder. Bu sayede, mutasyona uğramış veya aşırı aktif hale gelmiş bu reseptörlerin yol açtığı kanser hücresi büyümesini ve çoğalmasını durdurur.
Etki Mekanizması Nasıldır?
- Reseptör Düzeyinde Etki: Normalde, hücre büyüme faktörleri EGFR ve HER2 reseptörlerine bağlandığında bu reseptörler oto-fosforilasyon yoluyla aktifleşir. Bu da hücre içinde çeşitli sinyal yollarının (örneğin RAS-RAF-MEK-ERK ve PI3K-AKT-mTOR) devreye girmesine neden olur. Bu yollar hücre çoğalması, hayatta kalma ve metastazla ilişkilidir.
- İrreversibl Blokaj: Afatinib, bu reseptörlerin tirozin kinaz bölgesine kovalent bağlanarak kalıcı şekilde inhibe eder. Bu bağ geri döndürülemez, yani ilaç etkisi reseptör yenilenene kadar devam eder.
- Mutasyonlara Karşı Hedefleme: EGFR geninde meydana gelen belirli mutasyonlar (örneğin ekzon 19 delesyonu veya ekzon 21 L858R) reseptör aktivitesini artırır ve bu durum kanser hücrelerinin kontrolsüz çoğalmasına yol açar. Afatinib bu mutasyonlara sahip reseptörleri etkili biçimde bloke eder.
- HER2 ve Diğer ErbB Aile Üyelerine Etki: Afatinib aynı zamanda HER2 gibi diğer ErbB reseptörlerini de baskılayarak, sinyal yolunun yedeklenmesini önler. Bu durum, özellikle EGFR dışındaki yollarla sinyal ileten kanser hücrelerinde de ilacın etkili olmasını sağlar.
FDA (ABD Gıda ve İlaç İdaresi) Onay Tarihçesi
- 12 Temmuz 2013: EGFR ekzon 19 delesyonu veya ekzon 21 (L858R) mutasyonları olan metastatik KHDAK hastalarının birinci basamak tedavisi için FDA onayı aldı.
- 15 Nisan 2016: Platin bazlı kemoterapi sonrası ilerleme gösteren metastatik skuamöz hücreli KHDAK hastalarının tedavisi için FDA onayı aldı.
- 16 Ocak 2018: Afatinibin onayı, nadir görülen EGFR mutasyonlarına (S768I, L861Q, G719X) sahip KHDAK hastalarını kapsayacak şekilde genişletildi.
Afatinib için Türkiye Ruhsatı
İlk ruhsat tarihi 31 Ekim 2016’dır.
Terapötik Endikasyonlar
Afatinib; küçük hücreli dışı lokal ileri veya metastatik akciğer kanserinin tedavisinde birinci basamak ve bir basamak kemoterapi sonu progresyon gösteren hastalardan ikinci basamak tedavisinde Epidermal Growth Factor Reseptörü ( EGFR) gen ekson 19 delesyonu ve/veya ekson 21 (L858R) mutasyonu, akredite bir laboratuvarda gösterilmiş olguların tedavisinde progresyona kadar kullanımı endikedir(Bu grup hastalar daha önce bu hedeflere yönelik tirozin kinaz inhibitörleri (TKİ) kullanmamış olmalıdırlar).
Afatinib Geri Ödemesi Var mı?
SGK geri ödemesi bulunmaktadır.
Fiyatı: Nisan 2025 itibarıyla 20/30/40mg 1 kutu için 42.994 ₺ olarak belirtilmiştir.
Direnç Mekanizmaları
- ErbB proteinlerindeki mutasyonlar, afatinibin bu proteinlere bağlanmasını zorlaştırır, bu da ilacın etkisini azaltır.
- Kanser hücrelerinde KRAS geninde mutasyon varsa, bu da ilacın etkisini zayıflatabilir.
- BRAF geninde mutasyon olan kanser hücreleri de afatinibe karşı direnç gösterebilir.
- Kanser hücreleri, PI3K/Akt, IGF-1R ve c-Met gibi farklı sinyal yollarını kullanarak afatinibe karşı direnç geliştirebilir.
- mTORC1 sinyal yolunun aşırı aktif hale gelmesi de kanser hücrelerinin Afatinib’e karşı direnç kazanmasına yol açabilir.
Emilim
Afatinibin oral biyoyararlanımı yaklaşık %92’dir. İlacın plazma düzeyine ulaşması genellikle ilacın alınmasından sonraki 2-5 saat içinde gerçekleşir.
Dağılım
Afatinib, plazma proteinlerine %95 oranında güçlü bir şekilde bağlanır. İlaç, plazmada sabit duruma yaklaşık 8 günde ulaşır.
Metabolizma
Afatinibin metabolizması büyük ölçüde CYP3A4 mikrozomal enzimleri aracılığıyla karaciğerde gerçekleşir. İlacın %85’i karaciğer yoluyla atılır ve dışkı ile vücuttan uzaklaştırılır. Afatinibin değişmemiş formda böbrekler yoluyla atılması %4 gibi düşük bir oranda gerçekleşir. İlacın terminal yarı ömrü yaklaşık 37 saattir.
Atılım
- Afatinib’in yaklaşık %85’i dışkı yoluyla atılır.
- Bu da, ilacın hepatobiliyer sistem (karaciğer, safra, bağırsak, dışkı) üzerinden atıldığını gösterir.
- Dışkı ile atılan kısmın büyük bölümü orijinal (aktif) ilaç formundadır, yani vücutta çok az metabolize olur.
- Afatinibin sadece yaklaşık %4’ü böbrekler yoluyla (idrarla) atılır. Bu oran çok düşük olduğu için böbrek fonksiyonu bozukluğu, afatinib eliminasyonu üzerinde anlamlı bir etki yaratmaz.
Doz Aralığı
- Afatinib için önerilen günlük doz, oral yolla alınan 40 mg'dır.
- Afatinib tabletleri, yemekten en az 1 saat önce veya yemekten 3 saat sonra alınmalıdır.
- Eğer hastada bazı yan etkiler (örneğin, şiddetli ishal, cilt reaksiyonları, karaciğer fonksiyon bozuklukları) gelişirse, doktor tarafından doz azaltılabilir. Genellikle, yan etkiler dozun 30 mg veya 20 mg'a düşürülmesi ile yönetilir.
İlaç Etkileşimleri
- Fenitoin ve karbamazepin, rifampin, fenobarbital ve St. John’s Wort gibi CYP3A4 enzimlerini indükleyen ilaçlar afatinibin metabolizmasını artırabilir, bu da ilacın etkisini azaltabilir.
- Ketokonazol, itrakonazol, eritromisin ve klaritromisin gibi CYP3A4 enzimlerini inhibe eden ilaçlar afatinibin metabolizmasını azaltabilir, bu da ilaç seviyelerinin artmasına ve potansiyel olarak toksisitenin artmasına yol açabilir.
- Warfarin kullanan hastalar, pıhtılaşma parametrelerinde (PT ve INR) değişiklikler ve/veya kanama açısından yakından izlenmelidir, çünkü afatinib, warfarinin metabolizmasını inhibe edebilir. Warfarin dozajı, afatinib tedavisi sırasında dikkatli ayarlanmalıdır.
Dikkat Edilmesi Gereken Durumlar
- Hafif veya orta derecede karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doz azaltımı önerilmemektedir. Ciddi karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.
- Yeni veya ilerleyici pulmoner semptomlar, öksürük, dispne ve ateş dahil olmak üzere, gelişen hastalar yakından izlenmelidir. Afatinib tedavisi, daha ileri tanısal değerlendirmeler tamamlanana kadar kesilmelidir.
- Cilt döküntüsü gelişen hastalarda, Cleocin (klindamisin) jel veya eritromisin krem/gel, oral klindamisin, oral doksisiklin veya oral minosiklin gibi topikal antibiyotikler yardımcı olabilir.
- Hastalara güneş ışığına maruz kalmaktan kaçınmaları gerektiği uyarılmalıdır.
- Keratit, ülseratif keratit, şiddetli kuru göz öyküsü olan hastalar ve kontakt lens kullananlarda dikkatle izlenmelidir.
- Afatinib tedavisi sırasında Seville portakalı, yıldız meyvesi, pomelo, greyfurt ve greyfurt suyu tüketiminden kaçınılmalıdır.
- Gebelik Kategorisi D: Afatinib kullanımı sırasında hamilelikten kaçınılmalıdır. Emzirme de önerilmez.
Yan Etkiler
- Cilt döküntüsü, eritem (kızarıklık), akneiform lezyonlar %90
- Kaşıntı (pruritus) %20–30
- Kuru cilt %20–30
- Tırnak yatağı değişiklikleri %15–25
- Grade 3 cilt toksisitesi %20
- Kabarcıklı, soyulmalı cilt lezyonları <%5
- İshal %85–95
- Bulantı ve/veya kusma %10–20
- Mukozit (ağız içi yara, tahriş) %5–10
- Yorgunluk (fatigue) %15–25
- Anoreksi (iştah kaybı) %10–20
- Hepatotoksisite (transaminaz artışı) %5–15
- Keratit (göz iltihabı) %1–5
- Gözde kızarıklık, yanma, ışık hassasiyeti %1–5
- İnterstisyel akciğer hastalığı (ILD) %1.5 (özellikle Asya kökenli hastalarda daha sık)
KHDAK
