علاج الخلايا التائية المعدلة وراثيًا من الجيل التالي: إسكات PD-1 وTIGIT لعلاج سرطان الخلايا الليمفاوية والليمفوما
في هذا المقال
إسكات "مكابح" خلايا CAR T: ماذا حقّق anbal-cel في اللمفوما الناكسة؟
أظهر علاج جديد بخلايا CAR T طُوِّر في كوريا، هو anbalcabtagene autoleucel (anbal-cel)، معدلات استجابة مرتفعة في دراسة من المرحلة 1/2 لدى مرضى لمفوما الخلايا البائية الكبيرة الناكسة أو المعندة على العلاج (LBCL). وما يميّز هذا العلاج أنه يُسكت في آنٍ واحد جزيئين من جزيئات "المكابح" في خلايا CAR T، هما PD-1 وTIGIT. ونشر النتائجَ فريقٌ بقيادة Won Seog Kim من Samsung Medical Center في مجلة Blood. واعتُمد العلاج في كوريا الجنوبية في أبريل 2026، ليصبح أول علاج CAR T تطوّره البلاد بنفسها (مسار اعتماد أدوية السرطان). وقد تناولنا سابقًا اللمفوما، وقصة العلاج بخلايا CAR T، وعلاج CAR T والأجسام المضادة ثنائية النوعية.
- ماذا وُجد؟ في لمفوما الخلايا البائية الكبيرة الناكسة أو المعندة بعد خطّين علاجيين على الأقل أو بعد الزرع الذاتي، بلغت الاستجابة الإجمالية لدى 73 مريضًا قُيِّموا 75.3%، والاستجابة الكاملة 67.1%. وفي الشهر 18 بلغ البقاء دون تطور المرض 35.2%، والبقاء الإجمالي 57.3%.
- الاستجابة الدائمة: لدى المرضى الذين بقوا في استجابة كاملة 6 أشهر على الأقل، بلغ البقاء دون تطور المرض في الشهر 18 نسبة 79.4%، والبقاء الإجمالي 83.9%. وكانت مستويات PD-1 وTIGIT في خلايا CAR T لدى هؤلاء المرضى أدنى.
- السلامة: ظهرت متلازمة إطلاق السيتوكينات لدى 57% (الدرجة 3 لدى 8.9%، ولا حالات من الدرجة 4)، والآثار الجانبية العصبية لدى 13.9%. غير أن 97.5% من المرضى أصيبوا بأثر جانبي من الدرجة 3 فأكثر (معظمها انخفاض في تعداد الدم)؛ وبلغت العدوى الشديدة 25.3%، وحدث فقدان للحياة مرتبط بالعدوى لدى ثلاثة مرضى.
- تنبيه: دراسة أحادية الذراع، والمتابعة قصيرة (الوسيط 8.5 أشهر)؛ ولا توجد مقارنة مباشرة مع منتجات CAR T المعتمدة. والعلاج معتمد في كوريا الجنوبية فقط؛ وغير مرخّص في تركيا.
لماذا يهمّ هذا الموضوع؟
لمفوما الخلايا البائية الكبيرة هي أكثر اللمفومات العدوانية شيوعًا لدى البالغين، وأكثر الأنماط الفرعية شيوعًا بين اللمفومات اللاهودجكينية (الفرق بينها وبين لمفوما هودجكين). ومع أن معظم المرضى يُشفَون بالعلاج الأول، فإن نحو ثلثهم يتعرضون للانتكاس أو لا يستجيبون للعلاج. وقد غيّر العلاج بخلايا CAR T علاج هؤلاء المرضى: إذ تُعدَّل الخلايا التائية للمريض نفسه في المختبر لتتعرف على بروتين CD19 الموجود على خلايا اللمفوما، ثم تُعاد إليه. وتتراوح معدلات الاستجابة الكاملة مع المنتجات المعتمدة بين 40–58%، وتستمر الاستجابة لسنوات لدى جزء مهم من هؤلاء المرضى (العلاجات المناعية).
لكن المرض يعود إلى التطور مع الوقت لدى أكثر من نصف المرضى. ومن أسباب ذلك "إرهاق" خلايا CAR T التي تواجه الورم مدة طويلة (أي إنهاك الخلايا التائية). وPD-1 وTIGIT جزيئان من جزيئات "المكابح" الموجودة على سطح الخلايا التائية، ويستغلهما الورم لتثبيط هذه الخلايا. وفي العلاج المناعي ترفع الأدوية المثبطة لـPD-1 (بيمبروليزوماب، نيفولوماب) هذه المكابح من الخارج. أما anbal-cel فيُسكت المكابح جينيًا داخل خلية CAR T نفسها.
ما هو anbal-cel؟
يُعدّ anbal-cel (anbalcabtagene autoleucel) علاجًا ذاتيًا بخلايا CAR T يستهدف CD19، طُوِّر في كوريا الجنوبية. ففي أثناء إضافة مستقبِل يتعرف على CD19 إلى الخلايا التائية للمريض، تُسكَت جينيًا جزيئات "المكابح" PD-1 وTIGIT التي تؤدي إلى إرهاق الخلايا التائية. ويُعطى بتسريب لمرة واحدة في لمفوما الخلايا البائية الكبيرة الناكسة أو المعندة، وقد اعتُمد في كوريا الجنوبية في أبريل 2026.
الشكل 1 · كيف يُصنع anbal-cel وكيف يعمل؟
مخطط مبسّط
ماذا أظهرت الدراسة؟
في الجزء الخاص بالمرحلة 1 من الدراسة متعددة المراكز وأحادية الذراع من المرحلة 1/2 (CRC01)، جُرِّبت ثلاثة مستويات للجرعة لدى 11 مريضًا، ولم يُلاحَظ أي أثر جانبي محدِّد للجرعة. وفي المرحلة 2 تلقّى 79 مريضًا (الوسيط العمري 65 عامًا) الجرعة الموصى بها البالغة 2 × 10⁶ خلية/كغ؛ وأُدرج 73 منهم في تحليل الفعالية. وكان المرضى مصابين بلمفوما الخلايا البائية الكبيرة (لمفوما الخلايا البائية الكبيرة المنتشرة غير المحددة بنوع خاص، أو اللمفوما الجريبية من الدرجة 3B، أو لمفوما الخلايا البائية عالية الدرجة، أو اللمفوما المنصفية الأولية) دون استجابة كافية بعد خطّين على الأقل من العلاج الكيميائي أو بعد زرع ذاتي للخلايا الجذعية. وتلقّى 64.6% من المرضى علاجًا جسريًا في أثناء تحضير خلايا CAR T.
علاج anbal-cel: البقاء دون تطور المرض والبقاء الإجمالي مع مرور الوقت
النسبة المئوية. المرحلة 2، 73 مريضًا؛ وسيط المتابعة 8.5 أشهر. الشريط الملوّن: البقاء دون تطور المرض، والشريط الداكن: البقاء الإجمالي.
بلغ وسيط البقاء دون تطور المرض 6.0 أشهر؛ ولم يُبلَغ وسيط البقاء الإجمالي بعد. دراسة أحادية الذراع دون مجموعة ضابطة. ولأن المتابعة قصيرة، تستند قيم الشهر 18 إلى عدد قليل من المرضى.
ارتبطت الاستجابات بمدى تكاثر خلايا CAR T في الجسم: فقد كان أعلى مستوى لخلايا CAR T لدى المستجيبين نحو 2.4 ضعف مستواه لدى غير المستجيبين (الوسيط 20,403 مقابل 8,580 نسخة/ميكروغرام). كما أن انخفاض مستويات PD-1 وTIGIT في خلايا CAR T لدى المرضى الذين بقوا في استجابة كاملة 6 أشهر على الأقل يدعم المنطق البيولوجي لنهج الإسكات؛ غير أن هذه العلاقة لا تثبت أن ذلك هو سبب الاستجابة الدائمة.
كيف يُقارَن بعلاجات CAR T المعتمدة؟
لم يُقارَن anbal-cel مباشرةً بمنتجات CAR T المعتمدة. وعند وضع نتائج الدراسات التسجيلية جنبًا إلى جنب، يبدو معدل الاستجابة الكاملة مرتفعًا، ومعدل متلازمة إطلاق السيتوكينات الشديدة متوسطًا:
علاج CAR-T في لمفوما الخلايا البائية الكبيرة في الخط الثالث وما بعده: معدل الاستجابة الكاملة
النسبة المئوية. الشريط الملوّن: anbal-cel، والشريط الداكن: الدراسات التسجيلية لمنتجات CAR-T المعتمدة في الولايات المتحدة.
أُخذت القيم من الدراسة التسجيلية الأولى لكل منتج. والمقارنة بين الدراسات المختلفة غير مباشرة؛ إذ تختلف مجموعات المرضى والعلاجات السابقة ومدد المتابعة.
متلازمة إطلاق السيتوكينات الشديدة (الدرجة 3 فأكثر)
النسبة المئوية. الشريط الملوّن: anbal-cel، والشريط الداكن: الدراسات التسجيلية لمنتجات CAR-T المعتمدة.
استخدمت الدراسات مقاييس تصنيف مختلفة، ولذلك لا يمكن مقارنة القيم مباشرة. والمقارنة بين الدراسات المختلفة غير مباشرة؛ إذ تختلف مجموعات المرضى والعلاجات السابقة ومدد المتابعة.
| الخاصية | علاج anbal-cel | منتجات CAR T المعتمدة (عمومًا) |
|---|---|---|
| الهدف | بروتين CD19 | بروتين CD19 |
| خاصية إضافية | إسكات PD-1 وTIGIT | لا توجد |
| الاستجابة الإجمالية / الكاملة | نسبة 75.3% / 67.1% | نسبة 52–82% / 40–58% |
| وسيط البقاء دون تطور المرض | بلغ 6.0 أشهر | نحو 3–7 أشهر بحسب الدراسة |
| وسيط المتابعة | بلغ 8.5 أشهر | تتوفر بيانات طويلة الأمد (حتى 5 سنوات) |
| الموافقة | كوريا الجنوبية (أبريل 2026) | الولايات المتحدة وأوروبا وبلدان كثيرة |
تستند قيم المنتجات المعتمدة إلى الدراسات التسجيلية ZUMA-1 وJULIET وTRANSCEND. وتختلف مجموعات المرضى، واستخدام العلاج الجسري، وطرق تقييم الاستجابة وتصنيف الآثار الجانبية؛ فالمقارنة غير مباشرة.
ارتفاع معدل الاستجابة الكاملة أمر مبشّر؛ لكن الأهم في العلاج بخلايا CAR T هو ديمومة الاستجابة. فمع anbal-cel بلغ وسيط البقاء دون تطور المرض 6 أشهر، وفي الشهر 18 كان نحو ثلث المرضى دون تطور للمرض؛ وهذه النسبة مماثلة لما تُظهره البيانات طويلة الأمد للمنتجات المعتمدة. أي إن تحوُّل معدل الاستجابة الكاملة المرتفع إلى حياة أطول خالية من المرض لن يتضح إلا بمتابعة أطول (القراءة الصحيحة للأبحاث).
الآثار الجانبية
- انخفاض تعداد الدم: أصيب 97.5% من المرضى بأثر جانبي من الدرجة 3 فأكثر؛ وأكثرها شيوعًا نقص العدلات (93.7%)، ونقص الصفيحات (41.8%)، وفقر الدم (30.4%). ويرتبط ذلك إلى حد كبير بالعلاج الكيميائي المستنفد للمفاويات، وهو صورة متوقعة في علاجات CAR T.
- متلازمة إطلاق السيتوكينات: ظهرت لدى 57% من المرضى؛ وكانت من الدرجة 3 لدى 8.9%، ولم تظهر أي حالة من الدرجة 4. وتنتج هذه الصورة، التي تترافق مع الحمى وانخفاض ضغط الدم والحاجة إلى الأكسجين، عن فرط تنشيط الجهاز المناعي.
- الآثار الجانبية العصبية: ظهرت لدى 13.9% من المرضى؛ وبلغت نسبة الآثار الجانبية العصبية الشديدة 3.8%. وهذه النسبة أقل مما في بعض المنتجات المعتمدة، ويشير الباحثون إلى أنها قد تساعد على تطبيق العلاج في عدد أكبر من المراكز.
- العدوى: ظهرت عدوى من الدرجة 3 فأكثر لدى 25.3% من المرضى، وحدث فقدان للحياة مرتبط بالعدوى لدى ثلاثة مرضى. ولأن الجهاز المناعي يبقى ضعيفًا أشهرًا بعد علاج CAR T، فإن الوقاية من العدوى والمتابعة أمران بالغا الأهمية (الآثار الجانبية للعلاج المناعي).
- سؤال نظري: PD-1 وTIGIT مكابح تمنع في الوضع الطبيعي أيضًا فرط استجابة الخلايا التائية. ويجب تقييم ما إذا كان إسكاتهما سيؤدي على المدى الطويل إلى آثار جانبية جديدة مرتبطة بالجهاز المناعي، وذلك بمتابعة طويلة.
حدود الدراسة
- دراسة أحادية الذراع؛ دون مجموعة للمقارنة.
- المتابعة قصيرة (الوسيط 8.5 أشهر)؛ وتستند قيم الشهر 18 إلى عدد قليل من المرضى.
- أُجريت الدراسة في كوريا الجنوبية فقط؛ ويلزم التحقق من النتائج في مجتمعات وأنظمة علاجية مختلفة.
- تختلف المصادر في التعبير عن نسبة الآثار الجانبية العصبية الشديدة؛ وينبغي أن تتضح التفاصيل في النص الكامل للمقالة.
- اليوم، إلى جانب علاج CAR T، تُعدّ الأجسام المضادة ثنائية النوعية (مثل غلوفيتاماب وإبكوريتاماب) والمقترنات الدوائية للأجسام المضادة خيارات أيضًا في لمفوما الخلايا البائية الكبيرة الناكسة؛ ولم يُقارَن anbal-cel بها كذلك (الأجسام المضادة ثنائية النوعية).
لا يُبحث نهج "إسكات المكابح" في اللمفوما وحدها، بل أيضًا في الأورام الصلبة التي لم يصبح فيها علاج CAR T فعالًا بما يكفي بعد؛ وقد تناولنا دراسات CAR T في أورام الدماغ مثل الورم الأرومي الدبقي في مقالات مستقلة (علاج CAR T ثنائي الهدف، علاج CAR T الموجّه إلى B7-H3). ويهدف الإسكات الجيني (knockdown) إلى خفض التعبير عن الجين، خلافًا لطرق تحرير الجينات التي تقطع الجين قطعًا دائمًا (تقنية CRISPR).
لا يُعتمد anbal-cel إلا في كوريا الجنوبية؛ وهو غير مرخّص في تركيا، ولا يبدو أنه سيصبح متاحًا قريبًا. والوصول إلى علاج CAR T في لمفوما الخلايا البائية الكبيرة الناكسة في تركيا محدود ومقتصر على مراكز معينة؛ وينبغي التحقق من شروط الترخيص والسداد والتطبيق الخاصة بالمنتجات التجارية. كما تُجرى في بعض المراكز دراسات أكاديمية على علاج CAR T وتجارب سريرية (ما هي التجربة السريرية). وقد تناولنا المدة التي تستغرقها الأدوية الجديدة للوصول إلى بلدنا في خريطة الوصول إلى الأدوية في تركيا.
نصائح للمرضى وذويهم
- التقييم المبكر: عند انتكاس اللمفوما أو عدم استجابتها للعلاج الأول، من المهم التوجه مبكرًا إلى مركز متمرّس لتقييم خيارات CAR T أو الأجسام المضادة ثنائية النوعية؛ إذ يستغرق تصنيع خلايا CAR T عدة أسابيع.
- راقبوا الأعراض: قد تكون التورمات الجديدة في الرقبة أو الإبط أو أعلى الفخذ، والحمى، والتعرق الليلي، وفقدان الوزن علاماتٍ على الانتكاس (لماذا تتضخم العقد اللمفاوية، العقد اللمفاوية الإبطية).
- بعد العلاج: يجب في الأسابيع الأولى بعد علاج CAR T البقاء قرب المركز، والإبلاغ فورًا عن الحمى وتغيرات الوعي، والحذر من العدوى لعدة أشهر؛ وينبغي التخطيط لتوقيت اللقاحات مع الطبيب (اللقاحات لدى مرضى السرطان).
- في مرحلة اتخاذ القرار لا تترددوا في طلب رأي ثانٍ.
الأسئلة الشائعة
- ما هو anbal-cel؟
- علاج anbal-cel (anbalcabtagene autoleucel) هو علاج بخلايا CAR T يستهدف CD19، طُوِّر في كوريا الجنوبية. وما يميّزه عن غيره أنه يُسكت جينيًا جزيئَي PD-1 وTIGIT اللذين يؤديان إلى إرهاق الخلايا التائية. واعتُمد في كوريا الجنوبية في أبريل 2026 لعلاج لمفوما الخلايا البائية الكبيرة الناكسة أو المعندة.
- ما مدى فعالية anbal-cel؟
- في دراسة المرحلة 1/2 بلغت الاستجابة الإجمالية لدى 73 مريضًا 75.3%، والاستجابة الكاملة 67.1%. وفي الشهر 18 كان 35.2% من المرضى دون تطور للمرض، و57.3% على قيد الحياة. ولدى من بقوا في استجابة كاملة 6 أشهر على الأقل، بلغت نسبة البقاء دون تطور المرض في الشهر 18 نحو 79.4%. والدراسة أحادية الذراع والمتابعة قصيرة.
- ما آثاره الجانبية؟
- لوحظ انخفاض شديد في تعداد الدم لدى جميع المرضى تقريبًا. وظهرت متلازمة إطلاق السيتوكينات بنسبة 57% (الشديدة منها 8.9%)، والآثار الجانبية العصبية بنسبة 13.9%. وأصيب 25.3% من المرضى بعدوى شديدة، وحدث فقدان للحياة مرتبط بالعدوى لدى ثلاثة مرضى.
- هل يمكن استخدام anbal-cel في تركيا؟
- لا. فحتى أكتوبر 2026 لم يُعتمد إلا في كوريا الجنوبية. ويختلف الوصول إلى خيارات CAR T والأجسام المضادة ثنائية النوعية في لمفوما الخلايا البائية الكبيرة الناكسة في تركيا بحسب المركز وشروط السداد؛ وينبغي تقييم ذلك مع طبيبكم.
المصطلحات
- العلاج بخلايا CAR T
- علاج تُعدَّل فيه الخلايا التائية للمريض في المختبر لتتعرف على الخلايا السرطانية، ثم تُعاد إليه.
- بروتين CD19
- بروتين موجود على سطح خلايا اللمفوما ذات المنشأ من الخلايا اللمفاوية البائية، وتستهدفه خلايا CAR T.
- جزيئا PD-1 وTIGIT
- جزيئات على سطح الخلايا التائية تكبح الاستجابة المناعية.
- الإسكات الجيني (knockdown)
- خفض التعبير عن جين ما بحيث يُنتَج البروتين المرتبط به بكمية أقل.
- إنهاك الخلايا التائية
- فقدان الخلايا التائية لوظيفتها بعد تحفيزها مدة طويلة.
- متلازمة إطلاق السيتوكينات
- أعراض مثل الحمى وانخفاض ضغط الدم ناجمة عن المواد التي تُطلَق عند تنشيط خلايا CAR T.
- العلاج الجسري
- علاج يُعطى للسيطرة على المرض في أثناء تصنيع خلايا CAR T.
- العلاج الكيميائي المستنفد للمفاويات
- علاج كيميائي قصير يُعطى قبل التسريب كي تتمكن خلايا CAR T من التكاثر.
تعليق أكاديمية DROZDOGAN
يُعدّ anbal-cel أول مثال معتمد على نهج من جيل جديد يسعى إلى جعل خلايا CAR T "أكثر صمودًا" لا "أقوى".
⚡ لماذا هو مهم
تصميم يستهدف مباشرةً إنهاك الخلايا التائية، وهو من الأسباب المهمة للانتكاس بعد علاج CAR T. وقد يسهّل ارتفاعُ معدل الاستجابة الكاملة وانخفاضُ الآثار الجانبية العصبية الشديدة نسبيًا تطبيقَ العلاج.
✅ نقاط القوة
استجابة قيّمتها لجنة مستقلة، وتصميم متعدد المراكز، وتحليلات بيولوجية لمستويات خلايا CAR T وللتعبير عن PD-1/TIGIT، ونشر في مجلة مرموقة.
⚠️ القيود
دراسة أحادية الذراع، قصيرة المتابعة، ومن بلد واحد. ووسيط البقاء دون تطور المرض 6 أشهر؛ ولا يُعرف ما إذا كانت الاستجابة الكاملة المرتفعة ستتحول إلى حياة أطول خالية من المرض مقارنةً بالمنتجات المعتمدة. ونسبة العدوى الشديدة لافتة للنظر.
🩺 في الممارسة
نُقيّم مرضانا المصابين بلمفوما الخلايا البائية الكبيرة الناكسة مبكرًا لخيارات CAR T والأجسام المضادة ثنائية النوعية. ولا يُعدّ anbal-cel حاليًا خيارًا للمرضى في تركيا؛ لكن نهج CAR T "بإسكات المكابح" سيؤثر مستقبلًا في تصميم منتجات CAR T الجديدة، بما فيها تلك الموجهة إلى الأورام الصلبة.
❓ أسئلة مفتوحة
هل ستكون الاستجابات أدوم مما في المنتجات المعتمدة؟ وهل سيؤدي الإسكات المزدوج إلى آثار جانبية جديدة على المدى الطويل؟ وهل سينجح هذا النهج في الخط الثاني وفي الأورام الصلبة أيضًا؟
الخلاصة: يقترح anbal-cel حلًا ذكيًا لمشكلة الإرهاق في العلاج بخلايا CAR T. والنتائج مبشّرة، لكن قيمته الحقيقية لن تتضح إلا بالمتابعة الطويلة والدراسات المقارنة.
- أُعدّ هذا المقال في أكتوبر 2026.
- جُمعت المعلومات من ملخص الدراسة المنشورة في مجلة Blood، ومن ملخصات الأخبار المتعلقة بهذه الدراسة، ومن الأخبار المتعلقة بالموافقة في كوريا الجنوبية؛ ولم يُتَح الاطلاع على النص الكامل للمقالة. وعبّرت المصادر عن نسبة الآثار الجانبية العصبية الشديدة بصيغ مختلفة: الدرجة 2، والدرجة 3 فأكثر.
- أُخذت القيم الخاصة بمنتجات CAR T المعتمدة من الدراسات التسجيلية؛ والمقارنات في الرسوم البيانية غير مباشرة.
- المعلومات عن وضع الترخيص والوصول في تركيا عامة؛ وينبغي التحقق من الوضع الحالي. هذا المقال لأغراض التثقيف العام؛ وليس نصيحة طبية شخصية. والمخطط مستمد من النص. وتعليق الأكاديمية يعود إلينا.
المراجع
- Kim WS et al. Anbalcabtagene autoleucel (PD-1 and TIGIT knockdown CD19 CAR-T) for relapsed/refractory large B-cell lymphoma. Blood 2026. doi:10.1182/blood.2025032636
- Study of efficacy and safety of CRC01 in adult large B-cell lymphoma and B-cell acute lymphoblastic leukemia patients. ClinicalTrials.gov NCT04836507. clinicaltrials.gov
- South Korea's MFDS approves anbalcabtagene autoleucel for adults with R/R DLBCL and PMBCL. Lymphoma Hub, أبريل 2026. lymphomahub.com
- Neelapu SS et al. Axicabtagene ciloleucel CAR T-cell therapy in refractory large B-cell lymphoma (ZUMA-1). N Engl J Med 2017;377:2531-2544. doi:10.1056/NEJMoa1707447
- Schuster SJ et al. Tisagenlecleucel in adult relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (JULIET). N Engl J Med 2019;380:45-56. doi:10.1056/NEJMoa1804980
- Abramson JS et al. Lisocabtagene maraleucel for patients with relapsed or refractory large B-cell lymphomas (TRANSCEND NHL 001). Lancet 2020;396:839-852. doi:10.1016/S0140-6736(20)31366-0
هل كان هذا المقال مفيدًا لك؟
تساعدنا ملاحظاتك على تحسين المحتوى.
