Terapie cu celule CAR T de generație următoare: PD-1 și TIGIT care reduc la tăcere celulele Anbal-cel și limfomul

Silențierea „frânelor” celulelor CAR T: ce a adus anbal-cel în limfomul recidivat?

O nouă terapie cu celule CAR T dezvoltată în Coreea, anbalcabtagene autoleucel (anbal-cel), a arătat rate ridicate de răspuns într-un studiu de fază 1/2 la pacienți cu limfom cu celule B mari (LBCL) recidivat sau refractar la tratament. Particularitatea tratamentului este că silențiază simultan două molecule „frână” din celulele CAR T: PD-1 și TIGIT. Rezultatele au fost publicate în revista Blood de echipa condusă de Won Seog Kim de la Samsung Medical Center. Tratamentul a fost aprobat în Coreea de Sud în aprilie 2026, devenind prima terapie CAR T dezvoltată în această țară (procesul de aprobare a medicamentelor oncologice). Am discutat anterior despre limfom, povestea terapiei CAR T și terapia CAR T și anticorpii bispecifici.

De ce este important acest subiect?

Limfomul cu celule B mari este cel mai frecvent limfom agresiv la adulți și cel mai frecvent subtip de limfom non-Hodgkin (diferența față de limfomul Hodgkin). Deși majoritatea pacienților se vindecă după primul tratament, aproximativ o treime au o recidivă sau nu răspund la tratament. Terapia cu celule CAR T a schimbat tratamentul acestor pacienți: celulele T proprii ale pacientului sunt modificate în laborator astfel încât să recunoască proteina CD19 de pe celulele limfomului, apoi sunt readministrate. Cu produsele aprobate, ratele de răspuns complet sunt de 40–58%, iar la o parte importantă dintre acești pacienți răspunsul durează ani de zile (imunoterapiile).

Totuși, la mai mult de jumătate dintre pacienți boala progresează din nou în timp. Una dintre cauze este „oboseala” (epuizarea) celulelor CAR T care vin mult timp în contact cu tumora. PD-1 și TIGIT sunt molecule „frână” aflate pe suprafața celulelor T, pe care tumora le folosește pentru a inhiba celulele T. În imunoterapie, medicamentele care blochează PD-1 (pembrolizumab, nivolumab) înlătură aceste frâne din exterior. Anbal-cel, în schimb, silențiază frânele genetic, în interiorul celulei CAR T.

Ce este anbal-cel?

Anbal-cel (anbalcabtagene autoleucel) este o terapie autologă cu celule CAR T, dezvoltată în Coreea de Sud, care țintește CD19. Celulelor T ale pacientului li se adaugă un receptor care recunoaște CD19, iar moleculele „frână” PD-1 și TIGIT, care duc la epuizarea celulelor T, sunt silențiate genetic. Se administrează printr-o perfuzie unică în limfomul cu celule B mari recidivat sau refractar și a fost aprobat în Coreea de Sud în aprilie 2026.

Ce a arătat studiul?

În partea de fază 1 a studiului multicentric de fază 1/2, cu un singur braț (CRC01), au fost testate trei niveluri de doză la 11 pacienți și nu s-au observat efecte adverse limitative de doză. În faza 2, 79 de pacienți (vârsta mediană 65 de ani) au primit doza recomandată de 2 × 10⁶ celule/kg; 73 au fost incluși în analiza de eficacitate. Pacienții aveau limfom cu celule B mari (limfom difuz cu celule B mari fără altă specificație, limfom folicular de grad 3B, limfom cu celule B de grad înalt sau limfom mediastinal primar) fără un răspuns suficient după cel puțin două linii de chimioterapie sau după transplant autolog de celule stem. Dintre pacienți, 64,6% au primit terapie de punte în timp ce celulele CAR T erau pregătite.

Răspunsurile au fost corelate cu gradul de multiplicare a celulelor CAR T în organism: la pacienții care au răspuns, nivelul maxim al celulelor CAR T a fost de aproximativ 2,4 ori mai mare decât la cei care nu au răspuns (mediana 20.403 față de 8.580 copii/µg). Faptul că pacienții care au rămas în răspuns complet cel puțin 6 luni aveau niveluri mai scăzute de PD-1 și TIGIT în celulele CAR T susține logica biologică a abordării prin silențiere; totuși, această asociere nu dovedește că ea este cauza răspunsului durabil.

Cum se compară cu terapiile CAR T aprobate?

Anbal-cel nu a fost comparat direct cu produsele CAR T aprobate. Când rezultatele studiilor de înregistrare sunt puse alături, rata de răspuns complet pare ridicată, iar sindromul sever de eliberare de citokine pare de nivel moderat:

Valorile produselor aprobate se bazează pe studiile de înregistrare ZUMA-1, JULIET și TRANSCEND. Populațiile de pacienți, utilizarea terapiei de punte și metodele de evaluare a răspunsului și de clasificare a efectelor adverse diferă; comparația este indirectă.

Rata ridicată de răspuns complet este încurajatoare; însă în terapia CAR T contează în primul rând durabilitatea răspunsului. Cu anbal-cel, supraviețuirea mediană fără progresie este de 6 luni, iar la 18 luni aproximativ o treime dintre pacienți sunt fără progresie; această proporție este similară cu datele pe termen lung ale produselor aprobate. Așadar, dacă rata ridicată de răspuns complet se va traduce într-o viață mai lungă fără boală se va afla doar printr-o urmărire mai îndelungată (cum citim corect studiile).

Efecte adverse

• Scăderea valorilor sanguine: 97,5% dintre pacienți au avut efecte adverse de grad 3 sau mai mare; cele mai frecvente au fost scăderea neutrofilelor (93,7%), scăderea trombocitelor (41,8%) și anemia (30,4%). Acestea se datorează în mare parte chimioterapiei de limfodepleție și reprezintă un tablou așteptat în terapiile CAR T.
• Sindromul de eliberare de citokine: a apărut la 57% dintre pacienți; grad 3 la 8,9%, niciun caz de grad 4. Acest tablou, care se manifestă prin febră, tensiune arterială scăzută și necesar de oxigen, este cauzat de stimularea excesivă a sistemului imunitar.
• Efecte adverse neurologice: au apărut la 13,9% dintre pacienți; rata efectelor adverse neurologice severe a fost de 3,8%. Această rată este mai mică decât la unele produse aprobate, iar cercetătorii subliniază că ar putea contribui la utilizarea tratamentului într-un număr mai mare de centre.
• Infecții: infecții de grad 3 sau mai mare au apărut la 25,3% dintre pacienți, iar la trei pacienți infecțiile au dus la pierderea vieții. Deoarece sistemul imunitar rămâne slăbit luni de zile după CAR T, prevenirea infecțiilor și monitorizarea sunt foarte importante (efectele adverse ale imunoterapiei).
• O întrebare teoretică: PD-1 și TIGIT sunt frâne care, în mod normal, împiedică și reacția excesivă a celulelor T. Dacă silențierea lor va duce pe termen lung la noi efecte adverse legate de sistemul imunitar trebuie evaluat printr-o urmărire îndelungată.

Limitări

• Studiu cu un singur braț; nu există un grup de comparație.
• Urmărire scurtă (mediana 8,5 luni); valorile de la 18 luni se bazează pe un număr mic de pacienți.
• Studiul s-a desfășurat doar în Coreea de Sud; rezultatele trebuie confirmate în alte populații și sisteme de sănătate.
• Rata efectelor adverse neurologice severe este raportată diferit în surse; detaliile trebuie clarificate în textul integral al articolului.
• În prezent, în limfomul cu celule B mari recidivat, pe lângă CAR T, sunt disponibile ca opțiuni și anticorpii bispecifici (precum glofitamab, epcoritamab) și conjugatele anticorp–medicament; anbal-cel nu a fost comparat nici cu acestea (anticorpii bispecifici).

Abordarea de „silențiere a frânelor” este cercetată nu doar în limfom, ci și în tumorile solide, unde terapia CAR T nu este încă suficient de eficace; am discutat în articole separate studiile CAR T în tumori cerebrale precum glioblastomul (CAR T cu dublă țintă, CAR T îndreptat împotriva B7-H3). Silențierea genetică (knockdown) urmărește să reducă expresia genei, spre deosebire de metodele de editare genetică (CRISPR), care taie gena în mod permanent.

Recomandări pentru pacienți și familiile lor

• Evaluare din timp: Când limfomul recidivează sau nu răspunde la primul tratament, este important să vă adresați din timp unui centru cu experiență, pentru evaluarea opțiunilor de terapie CAR T sau cu anticorpi bispecifici; producerea celulelor CAR T durează câteva săptămâni.
• Urmăriți simptomele: Umflăturile noi la nivelul gâtului, al axilei sau în zona inghinală, febra, transpirațiile nocturne și scăderea în greutate pot fi semne ale recidivei (de ce se umflă ganglionii limfatici, ganglionii limfatici axilari).
• După tratament: În primele săptămâni după CAR T este necesar să rămâneți în apropierea centrului, să raportați imediat febra și modificările stării de conștiență și să fiți atenți la infecții timp de luni de zile; momentul vaccinărilor trebuie planificat împreună cu medicul (vaccinurile la pacienții cu cancer).
• În etapa de decizie, nu ezitați să cereți o a doua opinie.

Întrebări frecvente

Ce este anbal-cel?

Anbal-cel (anbalcabtagene autoleucel) este o terapie cu celule CAR T dezvoltată în Coreea de Sud, care țintește CD19. Spre deosebire de celelalte, silențiază genetic moleculele PD-1 și TIGIT, care duc la epuizarea celulelor T. A fost aprobat în Coreea de Sud în aprilie 2026 pentru limfomul cu celule B mari recidivat sau refractar.

Cât de eficace este anbal-cel?

În studiul de fază 1/2, la 73 de pacienți, rata de răspuns global a fost de 75,3%, iar cea de răspuns complet de 67,1%. La 18 luni, 35,2% dintre pacienți erau fără progresie și 57,3% erau în viață. La cei care au rămas în răspuns complet cel puțin 6 luni, rata de supraviețuire fără progresie la 18 luni a fost de 79,4%. Studiul are un singur braț, iar urmărirea este scurtă.

Care sunt efectele adverse?

La aproape toți pacienții s-a observat o scădere severă a valorilor sanguine. Sindromul de eliberare de citokine a apărut la 57% dintre pacienți (forma severă la 8,9%), iar efectele adverse neurologice la 13,9%. Infecții grave au apărut la 25,3% dintre pacienți, iar la trei pacienți infecțiile au dus la pierderea vieții.

Poate fi folosit anbal-cel în Turcia?

Nu. În octombrie 2026, este aprobat doar în Coreea de Sud. În Turcia, accesul la terapia CAR T și la anticorpii bispecifici în limfomul cu celule B mari recidivat variază în funcție de centru și de condițiile de rambursare; opțiunile trebuie discutate cu medicul dumneavoastră.

Glosar

Terapia cu celule CAR T

Tratament în care celulele T ale pacientului sunt modificate în laborator pentru a recunoaște celulele canceroase, apoi sunt readministrate.

CD19

Proteină de pe suprafața celulelor de limfom provenite din limfocitele B, țintită de celulele CAR T.

PD-1 și TIGIT

Molecule de pe suprafața celulelor T care frânează răspunsul imun.

Silențiere (knockdown)

Reducerea expresiei unei gene, astfel încât proteina corespunzătoare este produsă în cantitate mai mică.

Epuizarea celulelor T

Pierderea funcției celulelor T stimulate timp îndelungat.

Sindromul de eliberare de citokine

Simptome precum febra și tensiunea arterială scăzută, cauzate de substanțele eliberate la activarea celulelor CAR T.

Terapie de punte

Tratament administrat pentru a ține boala sub control în timp ce celulele CAR T sunt produse.

Chimioterapie de limfodepleție

Chimioterapie de scurtă durată administrată înainte de perfuzie, pentru ca celulele CAR T să se poată multiplica.