Терапия CAR T-клетками нового поколения: подавление экспрессии PD-1 и TIGIT при раке молочной железы

Отключить «тормоза» CAR T-клеток: чего удалось добиться с anbal-cel при рецидивирующей лимфоме?

Новая CAR T-клеточная терапия, разработанная в Корее, — anbalcabtagene autoleucel (anbal-cel) — показала высокую частоту ответа в исследовании фазы 1/2 при рецидивирующей или рефрактерной крупноклеточной B-клеточной лимфоме (LBCL). Особенность терапии в том, что она одновременно подавляет две «тормозные» молекулы в CAR T-клетках — PD-1 и TIGIT. Результаты опубликованы в журнале Blood командой под руководством Won Seog Kim из Samsung Medical Center. В апреле 2026 года терапия была одобрена в Южной Корее и стала первой CAR T-терапией собственной разработки этой страны (как одобряют противоопухолевые препараты). Ранее мы рассказывали о лимфоме, об истории CAR T-терапии и о CAR T и биспецифических антителах.

Почему это важно?

Крупноклеточная B-клеточная лимфома — самая частая агрессивная лимфома у взрослых и самый частый подтип неходжкинских лимфом (отличие от лимфомы Ходжкина). Хотя большинство пациентов излечиваются после первой линии терапии, примерно у трети болезнь рецидивирует или не отвечает на лечение. CAR T-клеточная терапия изменила лечение этих пациентов: собственные T-клетки пациента в лаборатории изменяют так, чтобы они распознавали белок CD19 на клетках лимфомы, и затем возвращают пациенту. При одобренных продуктах частота полного ответа составляет 40–58%, и у значительной части этих пациентов ответ сохраняется годами (иммунотерапия).

Однако более чем у половины пациентов болезнь со временем снова прогрессирует. Одна из причин — «усталость» (истощение) CAR T-клеток, которые долго контактируют с опухолью. PD-1 и TIGIT — «тормозные» молекулы на поверхности T-клеток, которые опухоль использует для подавления T-клеток. В иммунотерапии препараты, блокирующие PD-1 (пембролизумаб, ниволумаб), снимают эти тормоза снаружи. Anbal-cel же генетически подавляет тормоза внутри самой CAR T-клетки.

Что такое anbal-cel?

Anbal-cel (anbalcabtagene autoleucel) — аутологичная CAR T-клеточная терапия, направленная на CD19 и разработанная в Южной Корее. В T-клетки пациента добавляют рецептор, распознающий CD19, а «тормозные» молекулы PD-1 и TIGIT, которые вызывают истощение T-клеток, генетически подавляют. Препарат вводят однократной инфузией при рецидивирующей или рефрактерной крупноклеточной B-клеточной лимфоме; в апреле 2026 года он одобрен в Южной Корее.

Что показало исследование?

В фазе 1 многоцентрового одногруппового исследования фазы 1/2 (CRC01) у 11 пациентов испытали три уровня дозы; дозолимитирующих побочных эффектов не наблюдалось. В фазе 2 79 пациентов (медиана возраста 65 лет) получили рекомендованную дозу 2 × 10⁶ клеток/кг; 73 из них были включены в анализ эффективности. Это были пациенты с крупноклеточной B-клеточной лимфомой (диффузная крупноклеточная B-клеточная лимфома без дополнительных уточнений, фолликулярная лимфома 3B степени, B-клеточная лимфома высокой степени злокачественности или первичная медиастинальная лимфома), у которых не удалось получить достаточный ответ после как минимум двух линий химиотерапии или после аутологичной трансплантации стволовых клеток. 64,6% пациентов получали бридж-терапию, пока изготавливались CAR T-клетки.

Ответы были связаны с тем, насколько CAR T-клетки размножились в организме: у ответивших пациентов пиковый уровень CAR T-клеток был примерно в 2,4 раза выше, чем у не ответивших (медиана 20 403 против 8 580 копий/мкг). Более низкие уровни PD-1 и TIGIT в CAR T-клетках пациентов, сохранявших полный ответ не менее 6 месяцев, подтверждают биологическую логику подхода с подавлением; однако эта связь не доказывает, что именно она является причиной стойкого ответа.

Как anbal-cel соотносится с одобренными CAR T-терапиями?

Прямого сравнения anbal-cel с одобренными продуктами CAR T не проводилось. Если сопоставить результаты регистрационных исследований, частота полного ответа выглядит высокой, а частота тяжёлого синдрома высвобождения цитокинов — средней:

Значения для одобренных продуктов основаны на регистрационных исследованиях ZUMA-1, JULIET и TRANSCEND. Группы пациентов, применение бридж-терапии, методы оценки ответа и градации побочных эффектов различаются; сравнение непрямое.

Высокая частота полного ответа обнадёживает; однако в CAR T-терапии главное — стойкость ответа. При anbal-cel медиана выживаемости без прогрессирования составляет 6 месяцев, и на 18-м месяце без прогрессирования живёт примерно треть пациентов; это сопоставимо с долгосрочными данными одобренных продуктов. Иными словами, превратится ли высокая частота полного ответа в более длительную жизнь без болезни, станет понятно только при более длительном наблюдении (как правильно читать исследования).

Побочные эффекты

• Снижение показателей крови: Побочные эффекты 3-й степени и выше наблюдались у 97,5% пациентов; чаще всего — снижение нейтрофилов (93,7%), снижение тромбоцитов (41,8%) и анемия (30,4%). В значительной мере это связано с лимфодеплетирующей химиотерапией и ожидаемо для CAR T-терапий.
• Синдром высвобождения цитокинов: наблюдался у 57% пациентов; 3-й степени — 8,9%, 4-й степени не было совсем. Это состояние, которое протекает с лихорадкой, снижением артериального давления и потребностью в кислороде, вызвано чрезмерной активацией иммунной системы.
• Неврологические побочные эффекты: наблюдались у 13,9% пациентов; частота тяжёлых неврологических побочных эффектов — 3,8%. Это ниже, чем у некоторых одобренных продуктов, и исследователи отмечают, что это может способствовать применению терапии в более широком круге центров.
• Инфекции: Инфекции 3-й степени и выше наблюдались у 25,3% пациентов, у трёх пациентов произошла потеря жизни, связанная с инфекцией. Поскольку после CAR T иммунная система месяцами остаётся ослабленной, профилактика инфекций и наблюдение очень важны (побочные эффекты иммунотерапии).
• Теоретический вопрос: PD-1 и TIGIT — тормоза, которые в норме также не дают T-клеткам реагировать чрезмерно. Приведёт ли их подавление в долгосрочной перспективе к новым побочным эффектам со стороны иммунной системы, нужно оценить при длительном наблюдении.

Ограничения

• Одногрупповое исследование; группы сравнения нет.
• Наблюдение короткое (медиана 8,5 месяца); значения на 18-м месяце основаны на небольшом числе пациентов.
• Исследование проводилось только в Южной Корее; результаты нужно подтвердить в других популяциях и системах здравоохранения.
• Частота тяжёлых неврологических побочных эффектов в источниках указана по-разному; детали должны проясниться в полном тексте статьи.
• Сегодня при рецидивирующей крупноклеточной B-клеточной лимфоме помимо CAR T вариантами лечения являются биспецифические антитела (например, глофитамаб, эпкоритамаб) и конъюгаты антитело–препарат; с ними anbal-cel тоже не сравнивали (биспецифические антитела).

Подход «отключения тормозов» изучают не только при лимфоме, но и при солидных опухолях, где CAR T пока недостаточно эффективна; исследования CAR T при опухолях головного мозга, таких как глиобластома, мы рассматривали в отдельных статьях (CAR T с двумя мишенями, CAR T, направленная на B7-H3). Генетическое подавление (knockdown), в отличие от методов редактирования генома, которые необратимо разрезают ген (CRISPR), направлено на снижение экспрессии гена.

Советы пациентам и их близким

• Ранняя оценка: Если лимфома рецидивировала или не ответила на первую линию терапии, важно как можно раньше обратиться в опытный центр, чтобы оценить возможность CAR T или биспецифических антител; изготовление CAR T-клеток занимает несколько недель.
• Следите за симптомами: Новые припухлости на шее, в подмышечной впадине или в паху, лихорадка, ночная потливость и потеря веса могут быть признаками рецидива (почему увеличиваются лимфатические узлы, подмышечные лимфатические узлы).
• После лечения: В первые недели после CAR T нужно оставаться рядом с центром, сразу сообщать о лихорадке и изменениях сознания и в течение месяцев остерегаться инфекций; сроки вакцинации следует планировать вместе с врачом (вакцинация у онкологических пациентов).
• На этапе принятия решения не стесняйтесь получить второе мнение.

Часто задаваемые вопросы

Что такое anbal-cel?

Anbal-cel (anbalcabtagene autoleucel) — CAR T-клеточная терапия, направленная на CD19 и разработанная в Южной Корее. От других она отличается тем, что генетически подавляет молекулы PD-1 и TIGIT, которые вызывают истощение T-клеток. В апреле 2026 года её одобрили в Южной Корее при рецидивирующей или рефрактерной крупноклеточной B-клеточной лимфоме.

Насколько эффективен anbal-cel?

В исследовании фазы 1/2 у 73 пациентов общая частота ответа составила 75,3%, полного ответа — 67,1%. На 18-м месяце 35,2% пациентов жили без прогрессирования, 57,3% были живы. Среди сохранявших полный ответ не менее 6 месяцев доля живущих без прогрессирования на 18-м месяце составила 79,4%. Исследование одногрупповое, наблюдение короткое.

Каковы побочные эффекты?

Почти у всех пациентов наблюдалось выраженное снижение показателей крови. Синдром высвобождения цитокинов развился у 57% (тяжёлый — у 8,9%), неврологические побочные эффекты — у 13,9%. Тяжёлые инфекции наблюдались у 25,3% пациентов, у трёх пациентов произошла потеря жизни, связанная с инфекцией.

Можно ли применять anbal-cel в Турции?

Нет. По состоянию на октябрь 2026 года он одобрен только в Южной Корее. В Турции доступ к CAR T и биспецифическим антителам при рецидивирующей крупноклеточной B-клеточной лимфоме зависит от центра и условий возмещения; этот вопрос следует обсудить с лечащим врачом.

Словарь терминов

CAR T-клеточная терапия

Лечение, при котором T-клетки пациента в лаборатории изменяют так, чтобы они распознавали раковые клетки, и затем возвращают пациенту.

CD19

Белок на поверхности клеток лимфомы B-лимфоцитарного происхождения, на который направлены CAR T-клетки.

PD-1 и TIGIT

Молекулы на поверхности T-клеток, которые тормозят иммунный ответ.

Подавление (knockdown)

Снижение экспрессии гена, в результате которого соответствующий белок вырабатывается в меньшем количестве.

Истощение T-клеток

Утрата функции T-клетками, которые долго подвергаются стимуляции.

Синдром высвобождения цитокинов

Лихорадка, снижение артериального давления и другие симптомы, связанные с веществами, которые выделяются при активации CAR T-клеток.

Бридж-терапия

Лечение, которое проводят для контроля болезни, пока изготавливаются CAR T-клетки.

Лимфодеплетирующая химиотерапия

Короткий курс химиотерапии перед инфузией, который нужен, чтобы CAR T-клетки могли размножиться.