Adjuvante kombinierte Immuntherapie beim malignen Melanom: IMMUNED zeigt einen Unterschied bei operiertem Stadium-4-Tumor ohne Resterkrankung

Auf der ESMO 2019 hatte die IMMUNED-Studie mit ihren vorläufigen Ergebnissen Aufmerksamkeit erregt. Im Mai 2020 wurde sie mit umfassenden Analysen in Lancet veröffentlicht und lieferte Ergebnisse, die die Routinepraxis verändern könnten.

Zwischen 2015-2018 wurden Patienten im Stadium 4 aufgenommen, die zugleich oligometastatisch waren (nur wenige Metastasen aufwiesen) und operiert worden waren, ohne nach der Operation eine residuale (verbliebene) Krebserkrankung zu haben – insgesamt 167 Patienten. Patienten mit mukosalem oder uvealem (Augen-)Melanom wurden nicht in die Studie aufgenommen.

Im Jahr 2015, als die Studie begann, gab es bei oligometastatischem, operiertem Melanom im Stadium 4 keine von der FDA zugelassene medikamentöse Option.

In der randomisierten, dreiarmigen, doppelblinden Phase-II-Studie:

1. Arm: Patientengruppe mit zweifachem Placebo (Beobachtungsgruppe ohne Behandlung),
2. Arm: Nivolumab 3 mg/kg alle 14 Tage und eine dem 3. Arm entsprechende Erhaltungstherapie,
3. Arm: Nivolumab 1 mg/kg gleichzeitig mit Ipilimumab 3 mg/kg alle 21 Tage für 4 Zyklen, anschließend Nivolumab 3 mg/kg als Erhaltungstherapie bis zum Wiederauftreten der Erkrankung oder für 1 Jahr bei Patienten, bei denen kein nebenwirkungsbedingter Abbruch erforderlich war.

Die IMMUNED-Studie ergab:

• Nach einer medianen Nachbeobachtung von 28,4 Monaten war unter der Nivolumab-Ipilimumab-Kombination das mediane rezidivfreie (ohne Wiederauftreten) Überleben noch nicht erreicht, da bei mehr als der Hälfte der Patienten kein Krebsrezidiv aufgetreten war. Im Nivolumab-Monotherapiearm betrug dieser Zeitraum 12,4 Monate, im Placeboarm 6,4 Monate.
• Im Vergleich des Kombinationsarms mit Placebo wurde beim rezidivfreien Überleben ein Anstieg um 77% erzielt (HR: 0∙23 (97∙5% CI 0∙12–0∙45; p<0∙0001). Unter Nivolumab allein blieb dieser Wert bei 46% (HR:0∙56 (0∙33–0∙94; p=0∙011).
• Das rezidivfreie Überleben nach 2 Jahren betrug im Kombinationsarm 70% (55∙1–81∙0), unter Nivolumab allein 42% (28∙6–54∙5) und im Placeboarm 14% (5∙9–25∙7).

Behandlungsbedingte Nebenwirkungen vom Grad 3 und 4 (schwerwiegend) traten im Kombinationsarm bei 71% auf, unter Nivolumab allein bei 27%. Nebenwirkungsbedingte Therapieabbrüche wurden im Kombinationsarm bei 62% und unter Nivolumab allein bei 13% festgestellt.

Die in der Studie beobachteten Nebenwirkungsraten und nebenwirkungsbedingten Therapieabbrüche im Kombinationsarm waren höher als die in früheren Studien berichteten Raten von Immuntherapie-Nebenwirkungen.

Geschichte und aktueller Stand der adjuvanten Melanombehandlung

Bei Patienten mit malignem Hochrisikomelanom im Stadium 3 zeigte eine postoperative adjuvante Hochdosis-Interferontherapie (INF) in der 1996 im Journal of Clinical Oncology veröffentlichten ECOG 1684-Studie im Behandlungsarm gegenüber dem Placeboarm einen medianen Überlebensvorteil von 1 Jahr. Diese Ergebnisse führten zur FDA-Zulassung von hoch dosiertem Interferon alfa 2B für die adjuvante Behandlung des malignen Melanoms. Die Hochdosis-IFN-Anwendung brachte jedoch zahlreiche Nebenwirkungen und Schwierigkeiten bei der Verträglichkeit mit sich.

In der 2015 in Lancet veröffentlichten EORTC 18071-Studie wurden operierte Patienten mit malignem Hochrisikomelanom im Stadium 3 in eine randomisierte Phase-III-Studie aufgenommen. Sie erhielten adjuvantes Ipilimumab zur Induktion mit 10 mg/kg alle 3 Wochen für 4 Dosen und zur Erhaltung in derselben Dosis alle 3 Monate für bis zu 3 Jahre.

Mit einem rezidivfreien Überleben von 17,1 Monaten im Placeboarm gegenüber 26,1 Monaten im Ipilimumab-Arm wurde ein statistisch hochsignifikanter Vorteil erreicht. Diese Studie führte zur FDA-Zulassung von Ipilimumab als adjuvante Behandlung bei operierten Hochrisikopatienten im Stadium 3.

Ein nebenwirkungsbedingter Abbruch des Medikaments wurde während der Induktion bei 29% und im gesamten Behandlungszeitraum bei 52% festgestellt. Die Langzeitergebnisse der Studie wurden 2019 in Eur J Cancer veröffentlicht und zeigten einen Vorteil beim Gesamtüberleben von 27%. Das Nebenwirkungsprofil und der hohe Anteil der Patienten, die die Behandlung nicht fortsetzen konnten, warfen Fragen auf. In der nordamerikanischen Intergruppenstudie (E1609) erhielten operierte Patienten im Stadium 3-4 (3B-C und M1A-B) adjuvantes Ipilimumab in Dosen von 10 mg/kg oder 3 mg/kg für 4 Zyklen und zur Erhaltung dieselben Dosen alle 12 Wochen für 4 Erhaltungsdosen. Diese beiden Arme wurden mit einer Hochdosis-Interferon-alfa-Therapie verglichen. Erstmals wurde in dieser Studie adjuvantes Ipilimumab 3 mg/kg gegen die Standardtherapie mit hoch dosiertem Interferon alfa getestet und ein Überlebensvorteil von 22% gezeigt. Zwischen Ipilimumab 10 mg/kg und hoch dosiertem Interferon fand sich kein Überlebensunterschied. Als mögliche Erklärung für dieses negative Ergebnis wurde angeführt, dass unter 10 mg/kg bei 50% die Behandlung wegen schwerer Nebenwirkungen vom Grad 3 und 4 nicht fortgesetzt werden konnte. Nebenwirkungen vom Grad 3 und 4 traten bei Ipilimumab 10 mg/kg zu 58% und bei 3 mg/kg zu 37% auf.

Im NEJM wurde 2017 die Studie mit 906 Patienten mit malignem Melanom im Stadium 3 und 4 veröffentlicht: CheckMate 238 verglich Nivolumab mit Ipilimumab als adjuvante Therapie nach der Operation. Beim rezidivfreien Überleben nach 1 Jahr erreichte Nivolumab 70,5%, während Ipilimumab bei 60,8% blieb. Wie zu erwarten, wurden Nebenwirkungen vom Grad 3 und 4 unter Nivolumab bei 14,4% und unter Ipilimumab bei 45,9% festgestellt. Daraufhin erhielt Nivolumab 2017 die FDA-Zulassung beim operierten malignen Melanom im Stadium 3-4.

KEYNOTE-054 untersuchte bei operierten Patienten im Stadium 3 Pembrolizumab 200 mg alle 21 Tage für 18 Dosen gegenüber Placebo. Das rezidivfreie Überleben nach 18 Monaten betrug 71,4% gegenüber 53,2%. Nebenwirkungen vom Grad 3 und 4 wurden mit 14,7% in ähnlicher Größenordnung wie in der Nivolumab-Studie berichtet. Auch diese Studie führte zur FDA-Zulassung von Pembrolizumab als adjuvante Therapie des operierten Melanoms im Stadium 3.

Unter den adjuvanten zielgerichteten Therapien wurde die Kombination Dabrafenib-Trametinib bei BRAF-V600E- und V600K-mutierten Patienten in einer Phase-III-Studie mit 870 Patienten gegen Placebo getestet. Es wurde ein Überlebensvorteil von 43% gegenüber Placebo festgestellt. Nach einer medianen Nachbeobachtung von 3,5 Jahren betrug die erwartete Heilungsrate 54% gegenüber 37% unter Placebo. Diese Studie führte im April 2018 zur FDA-Zulassung der Kombination Dabrefenib-Trametinib als adjuvante Kombinationstherapie.

Fazit

Wir sehen, dass eine BRAF-Mutation in den Studien zur adjuvanten Immuntherapie kein Ausschlusskriterium war. In Untergruppenanalysen der Gruppen, die auch Patienten im Stadium 4 einschlossen, war das Vorliegen einer BRAF-Mutation nicht ausschlaggebend für ein Therapieversagen.

Durch die gezielte Untersuchung oligometastatischer Patienten unterscheidet sich die IMMUNED-Studie etwas von den oben genannten adjuvanten Studien. Auch in IMMUNED war eine BRAF-Mutation jedoch kein Ausschlusskriterium.

Neben dem Erfolg der Immuntherapiekombination ist die deutliche Zunahme von Nebenwirkungen vom Grad 3 und 4 in der Routinepraxis zwar besorgniserregend. In OpaCIN-neo erscheinen jedoch Nivolumab 3 mg/kg und Ipilimumab 1 mg/kg wirksam, während der Anteil erheblicher Nebenwirkungen von 40% auf 20% sank.

Wir gehen davon aus, dass die Wirksamkeit und das Nebenwirkungsprofil der Kombination aus Nivolumab in fester Dosis von 240 mg alle 14 Tage plus Ipilimumab 1 mg/kg alle 6 Wochen in der laufenden randomisierten Phase-III-Studie CheckMate 915 künftig unsere Behandlungsstrategie bei operierten Patienten mit malignem Melanom im Stadium 4 bestimmen werden.

Zusammenfassend zeigte die Kombination Ipilimumab-Nivolumab trotz des erhöhten Nebenwirkungsprofils in der adjuvanten Behandlung des operierten malignen Melanoms im Stadium 4 mit sehr hohem Rezidivrisiko ein nicht zu übersehendes Ergebnis: In der Gesamtgruppe verringerte sie das Rezidivrisiko um nahezu 80%, unabhängig vom PD-L1-Spiegel und von der BRAF-V600-Mutation.

Bislang machten Patienten im Stadium 4 nur einen kleinen Anteil der in randomisierte adjuvante Immuntherapiestudien aufgenommenen Patienten aus. Die erfolgreichen Ergebnisse der IMMUNED-Studie bei operierten oligometastatischen Patienten ohne verbliebene Erkrankung haben das Potenzial, die Praxis zu verändern.