Güncel Koronavirüs Haberleri
Güncel Koronavirüs Haberleri
Anasayfa - Kanser Haberleri - Melanom (cilt kanseri) - İmmünoterapi - Malign melanomda adjuvan kombine immünoterapi çalışması (IMMUNED) opere, rezidü hastalığı olmayan evre-4 hastalıkta fark yarattı

Malign melanomda adjuvan kombine immünoterapi çalışması (IMMUNED) opere, rezidü hastalığı olmayan evre-4 hastalıkta fark yarattı

Malign melanomda adjuvan kombine immünoterapi çalışması (IMMUNED) opere, rezidü hastalığı olmayan evre-4 hastalıkta fark yarattı
paylaşwhatsappfacebooktwitterlinkedin
Yazı Boyutu:
Küçült
Sıfırla
Büyült
20.05.2020

ESMO 2019’da ön sonuçları sunulduğunda dikkatleri üzerine çeken IMMUNED çalışması, Mayıs 2020’de Lancet’te kapsamlı analizleri ile yayımlandı ve rutin pratiği değiştirecek nitelikte sonuçlar ortaya koydu.

Çalışmaya 2015-2018 yılları arasında 4. evre olmakla birlikte oligometastatik (az sayıda metastaz yapmış) ve ameliyat edilmiş, ameliyat sonrası rezidü (kalıntı) kanseri olmayan toplam 167 hasta dahil edildi. Çalışmaya mukozal ve üveal (göz) melanomlu hastalar dahil edilmedi.

Çalışmaya başlandığı tarih olan 2015 yılında oligometastatik, opere olan 4. evre melanomda FDA onaylı ilaç seçeneği yoktu.

Faz-II randomize üç kollu çift kör çalışmada:

  1. Kol: ikili plasebo alan hasta grubu (tedavisiz izlem grubu),
  2. Kol: Nivolumab 3 mg/kg, 14 günde bir ve 3. kol ile benzer idame tedavi,
  3. Kol: Nivolumab 1 mg/kg eş zamanlı ipilimumab 3 mg/kg 21 günde bir 4 kür sonrası, idame nivolumab 3 mg/kg, hastalıkta tekrarlama olana kadar veya yan etkiye bağlı kesilme gerekçesi olmayan hastalarda 1 yıl süreyle uygulandı.

IMMUNED çalışmasının sonucunda;

  • Ortanca (medyan) 28.4 aylık takip süresinde nivolumab-ipilimumab kombinasyonunda, hastaların yarısından fazlasında kanser tekrarlamadığı için, ortanca rekürrensiz (tekrarsız) sağkalıma henüz ulaşılamazken, tek nivolumab kolunda bu süre 12,4 ay, plasebo kolunda ise 6,4 ay idi.
  • Kombinasyon kolunun plasebo ile kıyaslamasında rekürrensiz sağkalımda % 77 oranında bir artış elde edildi (HR: 0∙23 (97∙5% CI 0∙12–0∙45; p<0∙0001). Tek nivolumabda bu oran % 46 düzeyinde kaldı (HR:0∙56 (0∙33–0∙94; p=0∙011).
  • Kombinasyon kolunda 2 yıllık rekürrensiz sağkalım % 70 (55∙1–81∙0), tek nivolumab kolunda % 42 (28∙6–54∙5); plasebo kolunda % 14 (5∙9–25∙7) olarak saptandı.

Tedavi ilişkili 3. ve 4. derece (ciddi) yan etki, kombinasyon kolunda % 71 iken, tek nivolumab kolunda % 27 idi. Yan etki ilişkili tedavi kesilmesi kombinasyon kolunda % 62 iken, tek nivolumab kolunda % 13 olarak saptandı.

Çalışmada kombinasyon kolunda gözlenen yan etki oranları ve yan etkiye bağlı tedavi kesilmesi daha önce yayınlanan çalışmalarda bildirilen immünoterapi yan etki oranlarına göre daha yüksek olduğu gözlendi.

Melanom adjuvan tedavisinin tarihi ve gelinen nokta

3. evre yüksek riskli malign melanom hastalarında ameliyat sonrası adjuvan yüksek doz interferon (INF) etkinliği 1996 yılında Journal of Clinical Oncology’de yayımlanan ECOG 1684 çalışmasında tedavi kolu plasebo kola karşın ortanca 1 yıllık sağkalım üstünlüğü ortaya koydu. Bu sonuçlar yüksek doz İnterferon alfa 2B’ye malign melanom adjuvan tedavisinde FDA onayını getirdi. Ne var ki yüksek doz IFN uygulaması çok sayıda yan etki ve tolerasyon güçlüğünü de beraberinde getirdi.

Lancet 2015’de yayımlanan EORTC 18071'de, yüksek riskli 3. evre opere malign melanomlu hastalar faz-III randomize çalışmaya alındı. Hastalara adjuvan ipilimumab indüksiyon tedavide 10 mg/kg 3 haftada bir 4 doz, idamesinde ise aynı dozda her 3 ayda bir 3 yıla kadar uygulandı.

Rekürrensiz sağkalım plasebo kolunda 17.1 ay iken, ipilimumab kolunda 26.1 ay ile istatistiksel olarak oldukça anlamlı bir üstünlük elde edildi. Bu çalışma ipilimumaba 3. evre yüksek riskli opere hastalarda adjuvan tedavide FDA onayını getirdi.

Tedavi yan etkilerine bağlı ilacın devam edilememe oranları indüksiyon sırasında % 29, tüm tedavi periyodunda ise % 52 olarak saptandı. Çalışmanın uzun süreli sonuçları 2019 yılında Eur J Cancer’da yayımlandı ve genel sağkalımda % 27’lik üstünlük elde edildi. Çalışmada yan etki profili ve tedaviye devam edemeyen hastaların oranında yükseklik, soru işaretlerini beraberinde getirdi.

Kuzey Amerika Intergrup Çalışması (E1609) evre 3-4 (3B-C ve M1A-B) opere olan hastalarda adjuvan ipilimumab 10 mg/kg, 3 mg/kg dozlarda 4 kür uygulandı ve idame tedavide aynı dozlarda 12 hafta bir 4 idame doz uygulandı. Çalışmada bu iki kol yüksek doz interferon alfa tedavisi ile karşılaştırıldı. İlk kez bu çalışmada standart tedavi olan yüksek doz interferon alfaya karşın adjuvan 3 mg/kg ipilimumab test edildi ve % 22 oranında sağkalım üstünlüğü gösterildi. İpilimumab 10 mg/kg dozu ile yüksek doz intereferon arasında sağkalım farkı saptanamadı ve bu negatif sonuçta, 10 mg/kg dozunda % 50 oranında 3. ve 4. derece (ciddi) yan etki nedeniyle tedavinin sürdürülememesi olası gerekçe olarak gösterildi. İpilimumab 10 mg/kg dozunda 3. ve 4. derece yan etki % 58 iken 3 mg/kg dozunda % 37 oranında bulundu.

NEJM'de 2017’de yayımlanan 906 evre 3 ve 4 maling melanomlu hastanın yer aldığı CheckMate 238 çalışmasında cerrahi sonrası adjuvan tedavide nivolumab ile ipilimumab karşılaştırıldı; 1 yıllık rekürrenssiz sağkalımda nivolumab % 70.5’e karşılık ipilimumab % 60.8’de kalmıştı. Tahmin edileceği üzere nivolumab ile 3. ve 4. derece yan etki % 14,4 bulunurken ipilimumabda % 45,9 olarak bulundu. Bunun üzerine 2017’de nivolumab opere evre 3-4 malign melanomda FDA onayı aldı.

KEYNOTE-054 çalışmasında opere evre 3 hastalarda plasebo kola karşın pembrolizumab 200 mg 21 günde bir 18 doz uygulandı ve 18 ayda rekürrensiz sağkalım % 71,4’e karşın % 53,2 olarak bulundu. 3. ve 4. derece yan etki nivolumab çalışmasındaki düzeye benzer % 14,7 olarak raporlandı. Bu çalışma da pembrolizumaba evre 3 opere melanom adjuvan tedavisinde FDA onayını getirdi.

Adjuvan hedefe yönelik tedavilerden dabrafenib-trametinib kombinasonu BRAF V600E ve V600K mutant 870 hastanın yer aldığı faz-III çalışmada plaseboya karşı denendi ve % 43 oranında plaseboya karşın sağkalım üstünlüğü saptandı. Ortanca 3,5 yıllık takipte beklenen kür oranı % 54’e karşın plaseboda % 37 oranında bulundu. Bu çalışma adjuvan kombinasyon tedavisinde dabrefenib-trametinib kombinasyonuna Nisan 2018’de FDA onayı getirdi.

Sonuç

Adjuvan immünoterapi çalışmalarında BRAF mutasyonunun bir dışlama kriteri olmadığını ve alt grup analizlerinde çalışmalarda evre 4 hastalarında yer aldığı gruplarda BRAF mutasyon varlığının tedavi başarısızlığında belirleyici olmadığını görüyoruz.

IMMUNED çalışması oligometastatik hastaları hedef alması ile yukarıda söz edilen adjuvan çalışmalardan kendini bir miktar ayırdığını görmekteyiz. Bununla birlikte BRAF mutant hastalar IMMUNED çalışmasında da hariç tutulma kriteri olmadı.

İmmünoterapi kombinasyonu ile elde edilen başarının yanı sıra 3. ve 4. derece yan etki profilindeki belirgin artış rutin pratikte endişe verici olsa da OpaCIN-neo çalışmasında nivolumab 3 mg/kg ve ipilimumab 1 mg/kg dozunda etkin görünürken önemli yan etki oranının da % 40’dan % 20 düzeyine gerilemiş olduğunu görüyoruz.

Sürmekte olan CheckMate 915 faz-III randomize çalışmasında sabit doz nivolumab 240 mg 14 günde bir artı ipilimumab 1 mg/kg 6 haftada birlik dozun kombinasyonuna bağlı etkililik ve yan etki profilinin gelecekte, opere olan evre 4 malign melanomlu hastalarımızda tedavi stratejimizi belirleyeceğini düşünüyoruz.

Sonuç olarak artan yan etki profiline rağmen ipilimumab-nivolumab kombinasyonu, kanser tekrarı riski oldukça yüksek olan evre 4, opere edilmiş malign melanom adjuvan tedavisinde PD-L1 düzeyi ve BRAF V600 mutasyonundan bağımsız genel grupta % 80’lere yakın oranda rekürrens riskinde bir azalma ile göz ardı edilemez bir sonuç ortaya koydu.

Bugüne değin immünoterapi ile yapılan adjuvan randomize çalışmalara dahil edilen hastaların az bir oranında evre 4 hastalar yer almaktadır. IMMUNED çalışmasında opere edilen ve rezidü hastalığı kalmayan oligometastatik hasta grubunda elde edilen başarılı sonuçlar pratiği değiştirecek niteliktedir.

Sağlıklı ve mutlu kalın...
Kaynak:

Lisa Zimmer et al.
Adjuvant nivolumab plus ipilimumab or nivolumab monotherapy versus placebo in patients with resected stage IV melanoma with no evidence of disease (IMMUNED): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial.
Lancet, May 2020.
Sayfada yer alan yazılar sadece bilgilendirme amaçlıdır, tanı ve tedavi için mutlaka doktorunuza başvurunuz.