Capivasertib – Ein neues wirksames Medikament gegen hormonpositiven Brustkrebs

Brustkrebs ist weltweit zur häufigsten Krebsart geworden. Hormonrezeptorpositiver (HR+) Brustkrebs, der auf Hormontherapien anspricht, macht die Mehrheit aller Brustkrebsfälle aus. Aber auch bei dieser Krebsart stellt die Therapieresistenz ein großes Problem dar. In den vergangenen Jahren wurden bei fortgeschrittenem HR+ Brustkrebs Inhibitoren der cyclinabhängigen Kinasen 4 und 6 (CDK4/6) eingesetzt. Diese Medikamente können das Wachstum und die Vermehrung von Krebszellen hemmen und so dazu beitragen, das Leben der Patienten zu verlängern.

Wie bei Hormontherapien kann sich jedoch im Laufe der Zeit auch eine Resistenz gegen CDK4/6-Inhibitoren entwickeln. Dadurch wirken die Medikamente gegen die Krebszellen nicht mehr, und die Erkrankung schreitet fort. Eine Resistenzentwicklung schränkt die Behandlungsoptionen ein und beeinträchtigt die Lebensqualität der Patienten.

Deshalb ist die Entwicklung neuer Behandlungsstrategien und Medikamente für die Therapie von Patienten mit fortgeschrittenem HR+ Brustkrebs von entscheidender Bedeutung. Es wird angenommen, dass die Aktivierung des AKT-Signalwegs mit einer Resistenz gegen Hormontherapien zusammenhängt. Einen wichtigen Fortschritt auf diesem Gebiet stellen die Ergebnisse der Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit des AKT-Inhibitors Capivasertib dar, die am 1. Juni 2023 in der führenden medizinischen Fachzeitschrift NEJM veröffentlicht wurden: die Ergebnisse der CAPItello-291-Studie.

Die Wirkung von Capivasertib bei hormonrezeptorpositivem fortgeschrittenem Brustkrebs

An CAPItello-291, einer randomisierten, doppelblinden Phase-3-Studie, nahmen prä-, peri- und postmenopausale Frauen sowie Männer mit hormonrezeptorpositivem, Human-Epidermal-Growth-Factor-Rezeptor-2-negativem fortgeschrittenem Brustkrebs teil. Ihre Erkrankung war während oder nach einer Aromatasehemmertherapie rezidiviert, also erneut aufgetreten, oder fortgeschritten, mit oder ohne vorangegangene Behandlung mit Inhibitoren der cyclinabhängigen Kinasen 4 und 6 (CDK4/6).

Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 nach dem Zufallsprinzip einer Behandlung mit Capivasertib plus Fulvestrant oder mit Placebo plus Fulvestrant zugeteilt.

Capivasertib ist ein von AstraZeneca entwickeltes niedermolekulares Medikament, das den AKT-Signalweg hemmt, der das Wachstum und die Teilung von Zellen kontrolliert. Dieser Signalweg ist bei einigen Krebsarten überaktiv und kann unkontrolliertes Zellwachstum sowie das Fortschreiten der Krebserkrankung bewirken. Durch die Hemmung dieses Signalwegs verlangsamt Capivasertib das Wachstum von Krebszellen und kann dazu beitragen, das Fortschreiten der Erkrankung aufzuhalten.

Die Studie hatte zwei primäre Endpunkte: das von den Prüfärzten beurteilte progressionsfreie, also fortschreitungsfreie Überleben in der gesamten Patientengruppe sowie bei Tumoren mit Veränderungen im AKT-Signalweg (PIK3CA, AKT1 oder PTEN).

Ergebnisse

Insgesamt wurden 708 Patienten in die Studie aufgenommen; bei 289 Patienten (40,8%) lagen Veränderungen im AKT-Signalweg vor, und 489 (69,1%) hatten zuvor einen CDK4/6-Inhibitor gegen fortgeschrittenen Brustkrebs erhalten.

• Bei allen Patienten betrug das mediane progressionsfreie Überleben in der Capivasertib–Fulvestrant-Gruppe 7,2 Monate und in der Placebo–Fulvestrant-Gruppe 3,6 Monate (Hazard Ratio für Progression oder Tod: 0,60; 95%-Konfidenzintervall [CI]: 0,51 bis 0,71; P<0,001).
• Bei Patienten mit Veränderungen im AKT-Signalweg betrug das mediane progressionsfreie Überleben in der Capivasertib–Fulvestrant-Gruppe 7,3 Monate und in der Placebo–Fulvestrant-Gruppe 3,1 Monate (Hazard Ratio: 0,50; 95% CI: 0,38 bis 0,65; P<0,001).

Bei Patienten unter Capivasertib–Fulvestrant waren Hautausschlag (12,1% gegenüber 0,3%) und Durchfall (9,3% gegenüber 0,3%) die häufigsten Nebenwirkungen ab Grad 3. Der Anteil der Behandlungsabbrüche aufgrund von Nebenwirkungen lag im Capivasertib-Arm bei 13% und im Placebo-Arm bei 2,3%.

Kommentar

Die CAPItello-291-Studie ist ein wichtiger Schritt, der das Potenzial von Capivasertib bei der Behandlung von fortgeschrittenem HR+ Brustkrebs zeigt. Die Ergebnisse zeigen, dass dieser AKT-Inhibitor in Kombination mit Fulvestrant das progressionsfreie Überleben bei Patienten erheblich verlängern kann, die auf eine Aromatasehemmertherapie oder eine Behandlung mit CDK4/6-Inhibitoren nicht ansprechen. 

Capivasertib könnte in naher Zukunft die Zulassung der FDA, der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde, erhalten und damit eine neue Behandlungsoption für Patienten mit dieser Form von fortgeschrittenem Brustkrebs werden. Zugleich könnte es Patienten mit Therapieresistenz einen vielversprechenden Weg eröffnen. Natürlich werden weitere Informationen zu den langfristigen Wirkungen von Capivasertib und seinem Einfluss auf das Gesamtüberleben benötigt; dies wird ein Schwerpunkt künftiger Forschung sein.

Zusammenfassend stellt diese Studie zum Resistenzproblem bei Brustkrebs einen neuen Ansatz in der Behandlung von fortgeschrittenem HR+ Brustkrebs dar und könnte den Fortschritt auf diesem Gebiet beschleunigen. Die Fortsetzung solcher Studien kann Patienten mit therapieresistentem Brustkrebs mehr Möglichkeiten und Hoffnung bieten. Es ist stets ermutigend zu sehen, wie die medizinische Forschung und die Wissenschaft unermüdlich daran arbeiten, solche lebensrettenden und die Lebensqualität verbessernden Lösungen zu finden.

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Zusatzinhalt: Ein von uns gestaltetes Infografikposter zum besseren Verständnis der Brustkrebstherapien