Der Verlust des Y-Chromosoms bei Männern und sein bemerkenswerter Zusammenhang mit Krebs

Wissenschaftler haben entdeckt, dass der bei Männern häufig mit dem Altern verbundene Verlust des Y-Chromosoms Krebszellen dabei helfen könnte, dem körpereigenen Immunsystem zu entkommen und aggressiven Blasenkrebs zu verursachen. Zugleich könnte die Erkrankung gegenüber Immuncheckpoint-Inhibitoren, einer Gruppe von Immuntherapien, empfindlicher werden. Dies zeigte eine am 21. Juni 2023 in Nature veröffentlichte Studie von Abdel-Hafiz und seinem Team.

Die Bedeutung der Studie

Wegen der komplexen zellulären Mechanismen und genetischen Faktoren erfolgen Fortschritte der Krebsbehandlung oft in kleinen Schritten. Diese Studie bietet jedoch einen wichtigen Durchbruch beim Verständnis, wie der Verlust des Y-Chromosoms bei Männern Krebszellen das Entkommen vor dem Immunsystem erleichtern und dadurch die Therapieempfindlichkeit beeinflussen könnte. Ein besseres Verständnis solcher genetischen Veränderungen und ihrer Behandlungsfolgen ist notwendig, um wirksamere Therapien zu entwickeln.

Was vor dieser Studie bekannt war

Mit zunehmendem Alter verlieren manche Zellen von Männern ihr Y-Chromosom. Dies kann die Krebsabwehr beeinträchtigen. Ein Verlust des Y-Chromosoms wurde bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Alzheimer und Blasenkrebserkrankungen in 10% bis 40% der Fälle beobachtet.

Immuntherapien aus der Gruppe der Immuncheckpoint-Inhibitoren gehören zu den grundlegenden Ansätzen bei Blasenkrebs. Sie können T-Zellen zur Krebsbekämpfung reaktivieren.

Die Studie stellt einen bislang nicht untersuchten Zusammenhang zwischen dem Verlust des Y-Chromosoms und der Immunantwort auf Krebs her. Das Team entdeckte, dass dieser Verlust Blasenkrebszellen das Entkommen vor dem Immunsystem und ein sehr aggressives Wachstum ermöglicht.

Obwohl Patientinnen kein Y-Chromosom besitzen, könnten die neuen Erkenntnisse auch für sie Folgen haben. Das Y-Chromosom enthält eine Gruppe von Genen, die auf dem X-Chromosom als paraloge Gene bezeichnet werden und sowohl bei Frauen als auch bei Männern eine Rolle spielen könnten.

Blasenkrebs tritt bei Männern etwa 3-4-mal häufiger auf als bei Frauen. Die hier vorgestellte Studie legt nahe, dass der Verlust des Y-Chromosoms zur höheren Blasenkrebshäufigkeit bei Männern beiträgt.

Die Studienergebnisse

Das Y-Chromosom enthält die „Bauanleitungen“ bestimmter Gene. Eine Bauanleitung bezeichnet allgemein einen Plan oder ein Modell. Biologisch betrachtet gleicht jedes Gen einem solchen Bauplan, der Struktur und Funktion eines Proteins oder eines anderen Genprodukts festlegt.

Die Forscher untersuchten sorgfältig, wie diese Gene in normalen Zellen der inneren Blasenschicht exprimiert werden. Daraus entwickelten sie ein Bewertungssystem, das den Verlust des Y-Chromosoms in Tumoren erfasst und helfen soll, die Behandlung von Männern mit Blasenkrebs zu individualisieren. Dieses System könnte die gezieltere Anpassung und Steuerung des Ansprechens auf Immuncheckpoint-Inhibitoren unterstützen.

Anschließend untersuchten die Forscher Daten aus zwei Patientengruppen:

• Männer mit muskelinvasivem, also in die Muskelschicht eingewachsenem Blasenkrebs, die eine Zystektomie, die operative Blasenentfernung, erhalten hatten, aber nicht mit Immuncheckpoint-Inhibitoren behandelt worden waren, sowie
• Patienten einer klinischen Studie, die Immuncheckpoint-Inhibitoren erhalten hatten.

In der ersten Gruppe hatten Patienten mit Y-Chromosomverlust einen schlechteren Krankheitsverlauf, in der zweiten dagegen deutlich bessere Gesamtüberlebensraten.

Um die Ursache zu klären, verglichen die Forscher das Wachstum von Blasenkrebszellen mithilfe von Labormäusen. Sie kultivierten Krebszellen sowohl in einer Schale ohne Kontakt zu Immunzellen als auch in Mäusen ohne T-Zellen. In beiden Fällen wuchsen Tumoren mit und ohne Y-Chromosom gleich schnell. Bei Mäusen mit intaktem Immunsystem wuchsen Tumoren ohne Y-Chromosom dagegen erheblich schneller. Dies deutete darauf hin, dass der Verlust des Y-Chromosoms das Entkommen vor dem Immunsystem erleichtert.

Dass sich beim Eingreifen des Immunsystems unterschiedliche Wachstumsraten zeigen, ist der Schlüssel zum Effekt des Y-Verlusts bei Blasenkrebs. Die Ergebnisse zeigen, dass Zellen nach Verlust des Y-Chromosoms T-Zellen erschöpfen und dass der Tumor aggressiv wächst, wenn keine T-Zellen zur Krebsbekämpfung vorhanden sind.

Vorläufige Daten einer noch unveröffentlichten weiteren Studie deuten darauf hin, dass der Verlust des Y-Chromosoms auch Prostatakrebs aggressiver machen könnte.

Wie wird der Verlust des Y-Chromosoms gemessen?

In dieser Studie wurde der Verlust des Y-Chromosoms mithilfe genetischer und transkriptomischer Untersuchungen, Durchflusszytometrie, Einzelkern-RNA-Sequenzierung und räumlicher Proteomik erfasst. Dies sind gängige biomedizinische Forschungsverfahren zur Messung von Veränderungen auf Gen- und Proteinebene.

Die Studie zeigt, dass der Verlust des Y-Chromosoms insbesondere für die Empfindlichkeit gegenüber Immuntherapien als Biomarker genutzt werden könnte. Um dieses Potenzial zu verwirklichen, sind jedoch weitere Untersuchungen und Studien notwendig.

Wir betrachten den Verlust des Y-Chromosoms somit als Anpassungsstrategie von Tumorzellen, um dem Immunsystem zu entkommen und in mehreren Organen zu überleben. Dieser spannende Fortschritt erweitert unser grundlegendes Verständnis der Krebsbiologie und könnte künftig weitreichende Folgen für die Krebsbehandlung haben.