Утрата Y-хромосомы у мужчин и её примечательная связь с раком

Учёные обнаружили, что часто возникающая у мужчин при старении утрата Y-хромосомы может помогать раковым клеткам ускользать от иммунной системы организма и приводить к агрессивному раку мочевого пузыря. Однако при этом ингибиторы иммунных контрольных точек — это класс иммунотерапии, к которому болезнь может стать более чувствительной и восприимчивой. Эти результаты представлены в недавней работе Abdel-Hafiz и коллег, опубликованной 21 июня 2023 года в журнале Nature.

Значение исследования

С учётом сложности клеточных механизмов и генетических факторов прогресс в лечении рака обычно происходит небольшими шагами. Однако эта работа — важный прорыв в понимании того, как утрата Y-хромосомы у мужчин может помогать раковым клеткам избегать иммунной системы и тем самым влиять на чувствительность к лечению. Лучшее понимание таких генетических изменений и их влияния на лечение необходимо для разработки более эффективных подходов.

Что было известно до этой работы

С возрастом мужчины теряют Y-хромосому в некоторых клетках, что может ухудшать способность организма бороться с раком. Утрата Y-хромосомы наблюдалась при сердечно-сосудистых заболеваниях, болезни Alzheimer и при раке мочевого пузыря в 10%–40% случаев.

Иммунотерапевтические препараты класса ингибиторов иммунных контрольных точек — один из основных подходов к лечению рака мочевого пузыря — могут вновь активировать T-клетки для борьбы с раком.

Эта работа впервые устанавливает связь между утратой Y-хромосомы и иммунным ответом на рак. Исследователи обнаружили, что потеря Y-хромосомы позволяет клеткам рака мочевого пузыря избегать иммунной системы и расти очень агрессивно.

Хотя у пациенток нет Y-хромосомы, новые данные могут иметь значение и для них. Y-хромосома содержит набор генов, имеющих соответствия на X-хромосоме и способных играть роль как у женщин, так и у мужчин. Их называют паралогичными генами.

Рак мочевого пузыря встречается у мужчин примерно в 3–4 раза чаще, чем у женщин. Рассматриваемая работа предполагает, что утрата Y-хромосомы способствует большей распространённости рака мочевого пузыря у мужчин.

Результаты исследования

Y-хромосома содержит «наборы инструкций» (blueprints) определённых генов. Термин blueprint обычно означает план или модель. В биологическом смысле каждый ген подобен такой инструкции или чертежу, определяющему структуру и функцию белка либо другого генетического продукта.

Исследователи внимательно изучили экспрессию этих генов в нормальных клетках внутренней выстилки мочевого пузыря. По результатам они создали систему баллов для выявления утраты Y-хромосомы в опухолях, чтобы помочь персонализировать лечение мужчин с раком мочевого пузыря. Эта система может помочь точнее подбирать и контролировать ответ на ингибиторы иммунных контрольных точек.

Затем исследователи рассмотрели данные двух групп пациентов:

• мужчин с мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря, распространившимся в мышечный слой, которым выполнили цистэктомию — удаление мочевого пузыря, — но не проводили лечение ингибиторами иммунных контрольных точек, и
• пациентов, участвовавших в клиническом испытании и получавших ингибиторы иммунных контрольных точек.

Они обнаружили, что у пациентов с утратой Y-хромосомы в первой группе течение заболевания было хуже, а во второй общая выживаемость была значительно лучше.

Чтобы выяснить причину, исследователи сравнили скорость роста клеток рака мочевого пузыря с помощью лабораторных мышей. Они выращивали раковые клетки в чашке без воздействия иммунных клеток и у мышей без T-клеток. В обоих случаях опухоли с Y-хромосомой и без неё росли одинаково быстро. У мышей с сохранной иммунной системой опухоли без Y-хромосомы росли значительно быстрее, чем содержащие её. Это позволило предположить, что потеря Y-хромосомы помогает избегать иммунной системы.

Различие в скорости роста, возникающее при включении иммунной системы, — ключ к эффекту «утраты Y» при раке мочевого пузыря. Эти результаты показывают, что клетки, теряющие Y-хромосому, истощают T-клетки; когда T-клеток для борьбы с раком нет, опухоль растёт агрессивно.

Предварительные данные другой, ещё не опубликованной работы показывают, что утрата Y-хромосомы может делать более агрессивным и рак простаты.

Как измеряют утрату Y-хромосомы?

В этой работе утрату Y-хромосомы измеряли с помощью генетических и транскриптомных исследований, проточной цитометрии, секвенирования РНК отдельных ядер и пространственной протеомной оценки. Это распространённые биомедицинские методы исследования изменений на уровне генов и белков.

Исследование показывает, что утрата Y-хромосомы может использоваться, в частности при оценке чувствительности к иммунотерапии, как один из биомаркеров. Однако для реализации этого потенциала необходимы дальнейшие исследования и работы.

В заключение мы полагаем, что потеря Y-хромосомы — адаптационная стратегия, выработанная опухолевыми клетками для ухода от иммунной системы и выживания в нескольких органах. Этот впечатляющий прогресс углубляет фундаментальное понимание биологии рака и в перспективе может иметь очень широкие последствия для его лечения.