Pierderea cromozomului Y la bărbați și legătura sa remarcabilă cu cancerul

Oamenii de știință au descoperit că o consecință frecventă a îmbătrânirii la bărbați, pierderea cromozomului Y, poate ajuta celulele canceroase să scape de sistemul imunitar al organismului și să ducă la un cancer vezical agresiv. Totodată, această situație poate crește sensibilitatea bolii la inhibitorii punctelor de control imun, care sunt imunoterapii. Aceste constatări au fost prezentate într-un studiu recent, publicat la 21 iunie 2023 în Nature de Abdel-Hafiz și echipa sa.

Importanța studiului

Având în vedere complexitatea mecanismelor celulare și a factorilor genetici, progresele în tratamentul cancerului se fac adesea în pași mici. Acest studiu reprezintă însă un progres important în înțelegerea modului în care pierderea cromozomului Y la bărbați poate ajuta celulele canceroase să evite sistemul imunitar și, astfel, să influențeze sensibilitatea la tratament. O mai bună înțelegere a acestor modificări genetice și a efectelor lor asupra tratamentului cancerului este necesară pentru dezvoltarea unor abordări terapeutice mai eficace.

Ce se știa înaintea acestui studiu

Pe măsură ce bărbații îmbătrânesc, unele celule își pierd cromozomul Y, ceea ce poate afecta capacitatea organismului de a lupta împotriva cancerului. Pierderea cromozomului Y a fost observată în bolile cardiovasculare, boala Alzheimer și în cancerele vezicale, în proporție de 10% până la 40%.

Imunoterapiile din clasa inhibitorilor punctelor de control imun, una dintre abordările de bază în tratamentul cancerului vezical, pot reactiva celulele T pentru a ajuta organismul să lupte împotriva cancerului.

Studiul stabilește o legătură neidentificată anterior între pierderea cromozomului Y și răspunsul imun împotriva cancerului. Echipa a descoperit că pierderea cromozomului Y le permite celulelor cancerului vezical să evite sistemul imunitar și să crească foarte agresiv.

Deși pacientele nu au cromozom Y, aceste descoperiri ar putea avea implicații și pentru ele. Cromozomul Y conține un set de gene cu corespondente pe cromozomul X, numite gene paraloge, care ar putea avea un rol atât la femei, cât și la bărbați.

Frecvența cancerului vezical este de aproximativ 3-4 ori mai mare la bărbați decât la femei. Studiul analizat aici sugerează că pierderea cromozomului Y contribuie la frecvența mai mare a cancerului vezical la bărbați.

Rezultatele studiului

Cromozomul Y conține „seturile de instrucțiuni” (blueprints) ale anumitor gene. Termenul blueprint desemnează, în general, un plan sau un model. Din punct de vedere biologic, fiecare genă este asemenea unui „blueprint”, un set de instrucțiuni care determină structura și funcția unei proteine sau ale altui produs genetic.

Cercetătorii au examinat atent modul în care aceste gene sunt exprimate în celulele normale ale stratului interior al vezicii urinare. Pe baza analizei, au creat un sistem de scor pentru identificarea pierderii cromozomului Y în tumori, cu scopul de a ajuta la personalizarea tratamentului bărbaților cu cancer vezical. Acest scor ar putea ajuta la adaptarea și gestionarea mai eficientă a răspunsului la inhibitorii punctelor de control imun.

Cercetătorii au analizat apoi datele a două grupuri de pacienți:

• bărbați cu cancer vezical cu invazie musculară, adică extins în stratul muscular, care fuseseră supuși cistectomiei (îndepărtării vezicii urinare), dar nu primiseră inhibitori ai punctelor de control imun, și
• pacienți care participau la un studiu clinic și erau tratați cu inhibitori ai punctelor de control imun.

Au constatat că pacienții cu pierderea cromozomului Y aveau o evoluție mai nefavorabilă în primul grup și rate mult mai bune de supraviețuire globală în al doilea.

Pentru a stabili de ce se întâmplă acest lucru, cercetătorii au comparat viteza de creștere a celulelor cancerului vezical folosind șoareci de laborator. Au cultivat celulele canceroase într-un recipient în care nu erau expuse la celule imunitare și la șoareci lipsiți de celule T. În ambele situații, tumorile cu și fără cromozom Y au crescut cu aceeași viteză. La șoarecii cu sistem imunitar intact, tumorile fără cromozom Y au crescut mult mai repede decât cele cu cromozom Y. Acest lucru a sugerat că pierderea cromozomului Y ajută la evitarea sistemului imunitar.

Diferența de viteză de creștere observată atunci când sistemul imunitar este implicat reprezintă cheia efectului „pierderii Y” în cancerul vezical. Rezultatele arată că, atunci când celulele își pierd cromozomul Y, ele epuizează celulele T, iar în lipsa celulelor T care să lupte împotriva cancerului, tumora crește agresiv.

Datele preliminare ale unui alt studiu, încă nepublicat, arată că pierderea cromozomului Y ar putea face și cancerele de prostată mai agresive.

Cum se măsoară pierderea cromozomului Y?

În acest studiu, pierderea cromozomului Y a fost măsurată prin tehnici precum studii genetice și transcriptomice, analize de citometrie în flux, secvențiere ARN la nivel de nucleu unic și evaluare proteomică spațială. Acestea sunt metode uzuale de cercetare biomedicală pentru măsurarea modificărilor genetice și proteice.

Studiul arată că pierderea cromozomului Y ar putea fi utilizată ca un biomarker în special pentru sensibilitatea la imunoterapie. Totuși, realizarea acestui potențial necesită cercetări și studii suplimentare

În concluzie, considerăm că pierderea cromozomului Y este o strategie de adaptare dezvoltată de celulele tumorale pentru a evita sistemul imunitar și a supraviețui în mai multe organe. Acest progres încurajator contribuie la înțelegerea fundamentală a biologiei cancerului și ar putea avea implicații foarte ample pentru tratamentul acestuia în viitor.