
Erkeklerde Y Kromozomunun Kaybı ve Kanserle Dikkat Çekici İlişkisi
Bilim insanları, yaşlanma sürecinin erkeklerde sıkça rastlanan bir sonucu olan Y kromozomunun kaybının, kanser hücrelerinin vücut bağışıklık sisteminden kaçmasına yardımcı olabileceğini ve agresif mesane kanserine yol açabileceğini bulmuşlardır. Ancak aynı zamanda bu durum, hastalığın bağışıklık kontrol noktası inhibitörleri olarak adlandırılan immünoterapilere daha duyarlı ve hassas hale gelmesine neden olabilir. Bu bulgular, 21 Haziran 2023'te Nature dergisinde Abdel-Hafiz ve ekibi tarafından yayınlanan son bir çalışma ile ortaya konuldu.
Y kromozomu, bir bireyin biyolojik cinsiyetini belirleyen ana faktördür. İnsanlarda, kadınlarda iki X kromozomu bulunurken, erkeklerde bir X ve bir Y kromozomu bulunur. Y kromozomu, erkek cinsel karakterlerinin gelişimini ve fenotipini (görünüm özelliklerini) belirleyen genler içerir. Örneğin, Y kromozomu üzerinde bulunan SRY geni, erkek cinsel gelişimi için belirleyici faktördür. Y kromozomu genellikle az sayıda gen içerir. X kromozomu binlerce gen içerirken, Y kromozomu yalnızca 50-60 gen içerir. Ancak, Y kromozomundaki bu genlerin birçoğunun, özellikle erkeklerde cinsiyetle ilişkili birçok hastalıkla ilişkili olduğu düşünülmektedir. Y kromozomu ayrıca genetik haplotipleri izlemek ve evrimsel genetik çalışmalarda kullanmak için önemlidir. Y kromozomu, babadan oğula geçer ve genellikle değişmez, bu da genetik kökenin ve göçün izlenmesi için kullanılabilir.
Çalışmanın Önemi
Hücresel mekanizmalar ve genetik etmenlerin karmaşıklığı göz önünde bulundurulduğunda, kanser tedavisindeki gelişmeler genellikle küçük adımlarla ilerler. Ancak bu çalışma, erkeklerde Y kromozomunun kaybının kanser hücrelerinin vücut bağışıklık sisteminden kaçmasına nasıl yardımcı olabileceğini ve dolayısıyla tedaviye olan duyarlılığı nasıl etkileyebileceğini anlama yolunda önemli bir atılım sunmaktadır. Bu tür genetik değişimlerin ve bunların kanser tedavisine etkisinin daha iyi anlaşılması, daha etkili tedavi yaklaşımlarının geliştirilmesi için gereklidir.
Bu Çalışma Öncesi Bilinenler
Erkekler yaşlandıkça, bazı hücrelerinde Y kromozomu kaybolur ve bu durum vücudun kanserle savaşma yeteneğini olumsuz etkileyebilir. Y kromozomunun kaybı, kalp-damar hastalıkları, Alzheimer hastalığı ve mesane kanserlerinin %10 ila %40'ında gözlemlenmiştir.
Mesane kanseri tedavilerinde temel yaklaşımlardan biri olan bağışıklık kontrol noktası inhibitörleri sınıfından immünoterapiler, vücudun kanserle savaşmasında T hücrelerini yeniden aktif hale getirebilmektedir.
Bu çalışma, Y kromozomunun kaybı ve bağışıklık sisteminin kansere karşı tepkisi arasında daha önce hiç yapılmamış bir bağlantı kuruyor. Araştırma ekibi, Y kromozomunun kaybının, mesane kanser hücrelerinin bağışıklık sisteminden kaçmasına ve çok agresif bir şekilde büyümesine izin verdiği keşfetti.
Kadın hastaların Y kromozomu olmasa da, bu yeni bulgular onlar için de sonuçlar doğurabilir. Y kromozomu, hem kadınlarda hem de erkeklerde rol oynayabilecek X kromozomunda paralog genler olarak adlandırılan bir gen setini içerir.
Paralog genler, aynı türün genomunda yer alan ve evrimsel olarak bir genin çoğalması sonucu oluşan genlerdir. Yani, bir genin bir zamanlar çoğaltılmış ve bu çoğaltılmış versiyonun zaman içinde değişerek farklı bir işlev kazanmış olduğunu gösterirler. Genellikle benzer, ama tamamen aynı olmayan işlevlere sahip olurlar.
Y kromozomu hakkındaki bu ifadenin ne anlama geldiği konusunda ise biraz daha detay vermek gerekir. İnsanların Y kromozomunda yer alan genlerin çoğunun, X kromozomunda da karşılıkları vardır. Bu karşılıklar genellikle paralog genlerdir ve erkeklerde hem X hem de Y kromozomunda bulunurlar.
Bununla birlikte, kadınlar iki X kromozomuna sahipken, erkekler bir X ve bir Y kromozomuna sahip olduğu için, erkeklerdeki Y kromozomundaki genlerin kaybı, genellikle X kromozomundaki paralog genlerin telafi edemeyeceği genetik ve biyolojik etkilere sahip olabilir. Bu durum, belirli bir genetik değişimin etkilerinin erkeklerde ve kadınlarda nasıl farklılaşabileceğini gösterir. Kadınlarda Y kromozomu olmadığı için, Y kromozomundaki genlerin kaybının direkt bir etkisi olmaz ancak, benzer genetik süreçler veya hastalıklar X kromozomundaki paralog genler üzerinden etkili olabilir.
Bu ifadenin altında yatan genel düşünce, Y kromozomunun kaybının ve bağışıklık sistemine olan etkilerinin, belki de X kromozomundaki paralog genlerin etkileşimleri yoluyla, kadınlarda da bazı biyolojik etkilere sahip olabileceğidir. Ancak bu, genetik biliminde hala araştırılan ve kesinleşmemiş bir alandır. Bu nedenle, Y kromozomunun kadınlarda bir etkisi olabileceğini söylerken, bu çok belirli ve belki de beklenmedik şekillerde olabilir.
Erkeklerde mesane kanseri oranı kadınlardan yaklaşık 3-4 kat daha fazladır. Yazımızın konusu olan çalışma, Y kromozomunun kaybının, erkeklerde mesane kanserinin daha yaygın olmasına katkıda bulunduğunu düşündürmektedir.
Çalışmanın Sonuçları
Y kromozomu, belirli genlerin "talimat setlerini" (blueprints) içerir. Blueprint terimi genellikle bir planı veya modeli ifade eder. Biyolojik terimlerle konuşacak olursak, her gen, bir proteinin veya başka bir genetik ürünün yapısını ve fonksiyonunu belirleyen bir "blueprint" veya talimat seti gibidir.
Araştırmacılar, mesanenin iç tabakasındaki normal hücrelerde bu genlerin nasıl ifade edildiğine dikkatlice baktılar. Bu analiz sonucunda, mesane kanseri olan erkek hastaların tedavisini kişiselleştirmeye yardımcı olmak amacıyla, tümörlerde Y kromozomunun kaybını belirlemek için bir puanlama sistemi oluşturdular. Bu puanlama sistemi, bağışıklık kontrol noktası inhibitörlerine olan yanıtları daha etkin bir şekilde özelleştirmeye ve yönetmeye yardımcı olabilir.
Araştırmacılar daha sonra iki hasta grubunun verilerini inceledi:
- kasa invaziv (kas tabakasına yayılmış) mesane kanseri olan ve sistektomi (mesane alınma ameliyatı) geçiren ancak bağışıklık kontrol noktası inhibitörleri ile tedavi edilmeyen erkek hastalar ve
- klinik bir denemeye katılan ve bağışıklık kontrol noktası inhibitörleri ile tedavi edilen hastalar.
Y kromozomu kaybına sahip hastaların ilk grupta daha kötü hastalık gidişatına sahip olduğunu ve ikinci grupta çok daha iyi genel sağkalım oranlarına sahip olduğunu buldular.
Bu durumun neden olduğunu belirlemek için araştırmacılar, laboratuvar farelerini kullanarak mesane kanser hücrelerinin büyüme oranlarını karşılaştırdılar. Kanser hücrelerini, hücrelerin bağışıklık hücrelerine maruz kalmadığı bir kapta ve T hücrelerinden yoksun farelerde büyüttüler. Her iki durumda da, Y kromozomu olan ve olmayan tümörler aynı hızda büyüdü. Bağışıklık sistemleri sağlam farelerde, Y kromozomundan yoksun tümörler, Y kromozomu olanlara göre çok daha hızlı büyüdü. Bu da Y kromozumu kaybının, bağışıklık sisteminden kaçmaya yardımcı olduğunu düşündürdü.
Bağışıklık sistemi devreye girdiğinde büyüme oranında bir fark görmemiz, mesane kanserinde "Y-kaybı" etkisinin anahtarıdır. Bu sonuçlar, hücrelerin Y kromozomunu kaybettiğinde T hücrelerini tükettiklerini ve kanserle savaşmak için T hücrelerinin olmaması durumunda, tümörün agresif bir şekilde büyüdüğünü gösteriyor.
Henüz yayınlanmamış olan başka bir çalışmanın ön verileri, Y kromozomunun kaybının prostat kanserlerini de daha agresif hale getirebileceğini göstermektedir.
Y Kromozomu Kaybı Nasıl Ölçülür?
Bu çalışmada, Y kromozomu kaybının ölçümü genetik ve transkriptomik çalışmalar, akış sitometrik analizler, tek çekirdekli RNA dizilemesi ve mekansal proteomik değerlendirme gibi teknikler aracılığıyla yapılmıştır. Bu, genetik ve protein düzeyindeki değişiklikleri ölçmek için kullanılan yaygın biyomedikal araştırma yöntemleridir.
Bu çalışma Y kromozomu kaybının, özellikle immünoterapiye duyarlılıkta bir biyobelirteç olarak kullanılabileceğini göstermektedir. Ancak, bu potansiyelin gerçekleştirilmesi için daha fazla araştırma ve çalışma gerekmektedir
Sonuç olarak, Y kromozomunun kaybının, tümör hücrelerinin bağışıklık sisteminden kaçmak ve birden fazla organ içinde hayatta kalmak için geliştirdiği bir adaptasyon stratejisi olduğunu düşünüyoruz. Bu heyecan verici ilerleme, kanser biyolojimizin temel anlayışına katkıda bulunuyor ve ilerleyen dönemlerde kanser tedavisi için çok geniş çaplı etkileri olabilir.
Abdel-Hafiz, H.A., Schafer, J.M., Chen, X. et al. Y chromosome loss in cancer drives growth by evasion of adaptive immunity. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06234-x