از دست رفتن کروموزوم Y در مردان و رابطه قابل توجه آن با سرطان
در این مقاله
دانشمندان دریافته‌اند که یکی از پیامدهای شایع فرایند پیری در مردان، یعنی از دست رفتن کروموزوم Y، ممکن است به سلول‌های سرطانی برای گریز از دستگاه ایمنی در بدن کمک کند و به سرطان تهاجمی مثانه بینجامد. اما هم‌زمان، این وضعیت ممکن است بیماری را به درمان‌های موسوم به مهارکننده‌های نقاط وارسی ایمنی که نوعی ایمنی‌درمانی هستند، حساس‌تر و پاسخ‌پذیرتر کند. این یافته‌ها در 21 ژوئن 2023، در Nature با پژوهشی تازه از Abdel-Hafiz و گروهش منتشر شدند.
کروموزوم Y، عامل اصلی تعیین جنس زیستی فرد است. در انسان، زنان دو کروموزوم X و مردان یک X و یک Y دارند. کروموزوم Y ژن‌هایی برای رشد ویژگی‌های جنسی مردانه و فنوتیپ (ویژگی‌های ظاهری) دارد. برای نمونه، ژن SRY روی Y عامل تعیین‌کننده رشد جنسی مردانه است. کروموزوم Y معمولاً ژن‌های کمی دارد. X هزاران ژن دارد، اما Y تنها 50-60 ژن دارد. تصور می‌شود بسیاری از ژن‌های Y، به‌ویژه در مردان، با بیماری‌های مرتبط با جنسیت ارتباط دارند. Y همچنین برای ردیابی هاپلوتیپ‌ها و پژوهش ژنتیک تکاملی مهم است. Y از پدر به پسر می‌رسد و معمولاً تغییر نمی‌کند و برای پیگیری تبار ژنتیکی و مهاجرت به کار می‌رود.
اهمیت پژوهش
با پیچیدگی سازوکارهای سلولی و عوامل ژنتیکی، پیشرفت درمان سرطان معمولاً گام‌به‌گام است. اما این پژوهش، گامی مهم در شناخت چگونگی کمک از دست رفتن کروموزوم Y در مردان به گریز سلول‌های سرطانی از ایمنی و اثر آن بر حساسیت درمانی ارائه می‌کند. شناخت بهتر چنین تغییرهای ژنتیکی و اثرشان بر درمان سرطان، برای توسعه روش‌های مؤثرتر لازم است.
دانسته‌های پیش از این پژوهش
با افزایش سن مردان، برخی سلول‌ها کروموزوم Y را از دست می‌دهند و ممکن است توان مبارزه بدن با سرطان کمتر شود. از دست رفتن Y در بیماری‌های قلبی‌عروقی، آلزایمر و سرطان‌های مثانه با فراوانی 10% تا 40% مشاهده شده است.
ایمنی‌درمانی‌های مهارکننده نقاط وارسی، از رویکردهای اصلی درمان سرطان مثانه‌اند و می‌توانند سلول‌های T را برای مبارزه با سرطان دوباره فعال کنند.
این پژوهش، ارتباطی پیش‌تر ناشناخته میان از دست رفتن Y و پاسخ ایمنی به سرطان برقرار می‌کند. گروه دریافت که از دست رفتن Y به سلول‌های سرطان مثانه اجازه گریز از ایمنی و رشد بسیار تهاجمی می‌دهد.
گرچه بیماران زن کروموزوم Y ندارند، یافته‌های تازه ممکن است برای آن‌ها نیز پیامد داشته باشند. کروموزوم Y مجموعه ژن‌هایی دارد که همتای آن‌ها در X و در هر دو جنس ممکن است نقش داشته باشد؛ این‌ها ژن‌های پارالوگ نامیده می‌شوند.
ژن‌های پارالوگ در ژنوم یک گونه قرار دارند و در روند تکامل از تکثیر یک ژن ایجاد شده‌اند. یعنی ژنی زمانی تکثیر شده و نسخه آن در طول زمان تغییر کرده و کارکرد دیگری یافته است. کارکردشان معمولاً مشابه، اما کاملاً یکسان نیست.
برای روشن شدن این عبارت درباره Y به توضیح بیشتری نیاز است. بیشتر ژن‌های Y انسان، در X نیز همتا دارند. این همتاها معمولاً پارالوگ‌اند و در مردان روی هر دو X و Y وجود دارند.
اما چون زنان دو X و مردان یک X و یک Y دارند، از دست رفتن ژن‌های Y در مردان ممکن است اثرهای ژنتیکی و زیستی‌ای داشته باشد که پارالوگ‌های X نتوانند جبران کنند. این موضوع نشان می‌دهد اثر یک تغییر ژنتیکی چگونه در مردان و زنان متفاوت می‌شود. چون زنان Y ندارند، از دست رفتن ژن‌های Y اثر مستقیمی ندارد، اما فرایندهای ژنتیکی یا بیماری‌های مشابه ممکن است از راه پارالوگ‌های X اثر بگذارند.
اندیشه کلی این است که از دست رفتن Y و اثر آن بر ایمنی، شاید از راه تعامل پارالوگ‌های X، در زنان نیز اثر زیستی داشته باشد. اما این حوزه هنوز در حال پژوهش و قطعی‌نشده است. بنابراین، اثر احتمالی Y در زنان ممکن است بسیار مشخص و شاید غیرمنتظره باشد.
سرطان مثانه در مردان حدود 3-4 برابر زنان شایع‌تر است. پژوهش مورد بحث مطرح می‌کند که از دست رفتن Y در شایع‌تر بودن سرطان مثانه در مردان نقش دارد.
نتایج پژوهش
کروموزوم Y، «مجموعه دستورها» (blueprints) برای ژن‌های مشخص دارد. اصطلاح Blueprint معمولاً طرح یا الگو را بیان می‌کند. در زیست‌شناسی، هر ژن مانند یک «blueprint» یا مجموعه دستور برای تعیین ساختار و کارکرد پروتئین یا محصول ژنتیکی دیگر است.
پژوهشگران بیان این ژن‌ها را در سلول‌های طبیعی لایه داخلی مثانه دقیق بررسی کردند و برای شناسایی فقدان Y در تومورها، سامانه امتیازدهی ساختند تا به شخصی‌سازی درمان مردان مبتلا به سرطان مثانه کمک کند. این سامانه ممکن است تنظیم و مدیریت پاسخ به مهارکننده‌های نقاط وارسی را مؤثرتر کند.
سپس داده‌های دو گروه بیمار بررسی شد:
- مردان دارای سرطان مثانه مهاجم به عضله که سیستکتومی (برداشتن مثانه) شده بودند، اما مهارکننده نقاط وارسی نگرفته بودند؛ و
- بیمارانی که در کارآزمایی بالینی، مهارکننده نقاط وارسی دریافت کرده بودند.
بیماران فاقد Y، در گروه نخست سیر نامطلوب‌تر و در گروه دوم بقای کلی بسیار بهتری داشتند.
برای شناخت علت، پژوهشگران سرعت رشد سلول‌های سرطان مثانه را با موش‌های آزمایشگاهی مقایسه کردند. سلول‌ها را در ظرفی بدون مواجهه با سلول ایمنی و در موش‌های بدون سلول T رشد دادند. در هر دو حالت، تومورهای دارای Y و فاقد آن با سرعت یکسان رشد کردند. در موش‌های دارای ایمنی سالم، تومورهای فاقد Y بسیار سریع‌تر از تومورهای دارای Y رشد کردند و این، نقش فقدان Y در گریز ایمنی را مطرح کرد.
دیدن تفاوت رشد هنگام فعال بودن دستگاه ایمنی، کلید اثر «فقدان Y» در سرطان مثانه است. نتایج نشان می‌دهند سلول‌ها با از دست دادن Y، سلول‌های T را فرسوده می‌کنند و در نبود سلول‌های T برای مبارزه با سرطان، تومور تهاجمی رشد می‌کند.
داده‌های مقدماتی پژوهش دیگری که هنوز منتشر نشده است، نشان می‌دهند از دست رفتن Y ممکن است سرطان پروستات را نیز تهاجمی‌تر کند.
فقدان کروموزوم Y چگونه اندازه‌گیری می‌شود؟
در این پژوهش، فقدان Y با روش‌های ژنتیکی و ترنسکریپتومی، فلوسیتومتری، توالی‌یابی RNA تک‌هسته‌ای و ارزیابی پروتئومیک فضایی سنجیده شد. این‌ها روش‌های رایج پژوهش زیست‌پزشکی برای اندازه‌گیری تغییرهای ژنتیکی و پروتئینی هستند.
این پژوهش نشان می‌دهد از دست رفتن Y، به‌ویژه برای حساسیت به ایمنی‌درمانی، می‌تواند به‌عنوان یک نشانگر زیستی به کار رود ؛ اما برای تحقق این ظرفیت، به بررسی و پژوهش بیشتری نیاز است
در نتیجه، گمان می‌کنیم از دست رفتن Y، راهبردی سازگارانه در سلول‌های تومور برای گریز از ایمنی و بقا در چند اندام است. این پیشرفت هیجان‌انگیز به شناخت بنیادی زیست‌شناسی سرطان کمک می‌کند و ممکن است در آینده پیامدهای بسیار گسترده‌ای برای درمان داشته باشد.
منابع
آیا این مقاله برای شما مفید بود؟
بازخورد شما به بهبود محتوای ما کمک می‌کند.
نظرهای خوانندگان
نظر خود را بنویسید
نام و دیدگاه شما فقط پس از تأیید مدیر منتشر می‌شود. نشانی ایمیل شما هرگز به بازدیدکنندگان نمایش داده نمی‌شود.
اولین نظر را شما بنویسید.