Erbliche APC-Mutation: Krebsfrüherkennung und Behandlung für Betroffene

Allgemeines zur erblichen APC-Mutation

• Das APC-Gen (Adenomatous Polyposis Coli) reguliert Zellwachstum, Zellteilung und Zellstruktur und ist ein Tumorsuppressorgen. APC-Mutationen können unkontrollierte Zellvermehrung auslösen und spielen insbesondere bei der Entstehung von Darmkrebs eine Rolle.
• Ein Teil der APC-Mutationen ist erblich und mit genetischen Syndromen wie der familiären adenomatösen Polyposis (FAP) verbunden. Die meisten APC-Mutationen sind jedoch somatisch und werden im Laufe des Lebens durch Umweltfaktoren oder zelluläre Prozesse erworben. Erbliche APC-Mutationen sind seltener; somatische kommen in der Mehrzahl kolorektaler Karzinome vor.
• Mit dem APC -Gen verbundene pathogene Keimbahnvarianten einschließlich wahrscheinlich pathogener Varianten der Klasse 4 und pathogener Varianten der Klasse 5 sind mit der familiären adenomatösen Polyposis (FAP) assoziiert. FAP wird autosomal-dominant vererbt.
• Die klassische FAP führt meist zu >100 adenomatösen Dickdarmpolypen. Bei 95% entstehen bis zum Alter von 35 Jahren Polypen. Unbehandelt werden diese bösartig.
• Bei unbehandelten Menschen wird Darmkrebs durchschnittlich mit 39 Jahren diagnostiziert; bei 7% entsteht bereits vor dem 21. Lebensjahr eine bösartige Erkrankung. Es gibt jedoch ein breites Erscheinungsbild mit teilweise weniger Polypen und späterem Krebsbeginn.

Welche Krebsrisiken sind erhöht?

Bei erblichen APC-Mutationen bestehen erhöhte Risiken für:

Kolorektales Karzinom:

• Bei klassischer FAP ohne Teilnahme an einem Überwachungsprogramm wird eine Häufigkeit nahezu 100% angenommen.
• Unter regelmäßiger Überwachung liegt die Häufigkeit bei 3-10%.

Duodenalkarzinom (Zwölffingerdarmkrebs):

• Ohne Überwachung beträgt das lebenslange Risiko 5-10%. Das Risiko wird anhand des Spigelman-Scores bei der oberen gastrointestinalen Endoskopie eingeschätzt und entsprechend behandelt.

Desmoiderkrankung:

• Bei 15% entsteht ein Desmoidtumor , davon liegen 70% im Bauchraum, besonders im Mesenterium des Dünndarms. Desmoide sind wahrscheinlicher bei einer pathogenen APC-Variante jenseits des 1399. Codons oder entsprechender Familienanamnese.

Weitere Krebserkrankungen:

• Schilddrüsenkrebs: Er tritt bei 2-12% auf; 12% wurden in untersuchten Früherkennungskohorten festgestellt. Meist handelt es sich um ein papilläres Schilddrüsenkarzinom vom kribriform-morulären Typ.
• Hepatoblastom: Das Risiko liegt unter 2%, ist aber deutlich höher als in der Allgemeinbevölkerung. Es tritt vor dem dritten Lebensjahr auf.
• Magenkrebs: Fundusdrüsenpolypen sind bei FAP sehr häufig und betreffen 50%. Magenkrebs ist in westlichen Gesellschaften selten (2%), nimmt jedoch zu. In Japan sind die Raten deutlich höher.

Empfehlungen zur Betreuung

Überwachung:

• Kolorektal: Nach genetischer Testung ab 12-14 Jahren alle 1-3 Jahre eine Koloskopie. Das Intervall hängt von der Polypenlast ab. Die Überwachung sollte fortgesetzt werden, bis eine Operation nötig wird.
• Oberer Gastrointestinaltrakt: Ab 25 Jahren eine obere gastrointestinale Endoskopie. Neue Leitlinien betonen die Notwendigkeit eines sorgfältigeren Umgangs mit dem Magenkrebsrisiko. Beispielsweise eine Magenspiegelung alle 2-3 Jahre bei zusätzlicher familiärer Vorbelastung.
• Weitere Bereiche: Eine routinemäßige Überwachung auf Hepatoblastom oder Schilddrüsenkrebs wird derzeit nicht empfohlen. Aufklärung über Symptome und deren rechtzeitige Abklärung sollen gefördert werden.

Operative Behandlung:

• Die meisten Menschen mit FAP benötigen eine totale Kolektomie. Der Zeitpunkt richtet sich nach der Polypenlast sowie sozialen, schulischen und beruflichen Umständen.
• Je nach Polypenlast und Genotyp kann eine Kolektomie mit ileorektaler beziehungsweise distaler Sigmoidanastomose erfolgen. Danach ist eine rektale Überwachung für 6-12 Monate erforderlich.
• Eine weitere Option ist die restaurative Proktokolektomie mit Pouchanlage und anschließender Pouchüberwachung.
• Der Eingriff sollte in einem erfahrenen Zentrum stattfinden.

Desmoiderkrankung:

• Die Behandlung ist komplex. Betroffene sollten in Zentren mit Erfahrung sowohl mit FAP als auch mit Desmoiderkrankungen betreut werden.
• Möglich sind das nichtsteroidale Antirheumatikum Sulindac, Antiöstrogene und Radiofrequenzablation.

Familiäre Fragen:

• Zur Erleichterung genetischer Tests gefährdeter Angehöriger sollte eine Überweisung in die klinische Genetik erfolgen. Die Tests finden meist zum Beginn der Früherkennung statt, häufig im Alter von 10-12 Jahren.
• Auch zur Besprechung reproduktiver Möglichkeiten sollte an die klinische Genetik überwiesen werden.

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