APC Kalıtsal Mutasyonu Nedir? Taşıyıcıları için Kanser Takip ve Tedavi Rehberi

Kalıtsal APC Mutasyonu Hakkında Genel Bilgiler

• APC (Adenomatöz Polipozis Koli) geni, hücre büyümesini, bölünmesini ve yapısını düzenleyen bir tümör baskılayıcı gendir. APC genindeki mutasyonlar, hücrelerin kontrolsüz çoğalmasına yol açarak özellikle kolorektal kanser gelişiminde rol oynar.
• APC mutasyonlarının bir kısmı kalıtsaldır ve Ailesel Adenomatöz Polipozis (FAP) gibi genetik sendromlarla ilişkilidir. Ancak, APC mutasyonlarının büyük bir kısmı somatik olup, çevresel faktörler veya hücresel süreçler nedeniyle yaşam boyunca edinilir. Kalıtsal APC mutasyonları daha nadir, somatik mutasyonlar ise kolorektal kanserlerin çoğunluğunda görülür.
• APC genindeki germline patojenik varyantlar (sınıf 4 olası patojenik ve sınıf 5 patojenik varyantlar dahil), Ailesel Adenomatöz Polipozis (FAP) ile ilişkilidir. FAP, otozomal dominant bir kalıtım paternine sahiptir.
• Klasik FAP, genellikle kalın bağırsakta >100 adenomatöz polip ile sonuçlanır ve hastaların %95’inde 35 yaşına kadar polipler gelişir. Tedavi edilmezse, bu polipler malign (kötü huylu) hale gelir.
• Tedavi edilmeyen hastalarda kolorektal kanserin ortalama tanı yaşı 39’dur ve vakaların %7’sinde 21 yaşından önce malignite gelişir. Ancak, bazı bireylerde daha az sayıda polip ve kolorektal kanserin daha geç yaşta başlamasıyla geniş bir fenotip yelpazesi gözlenir.

Hangi Kanserler Risk Altında?

Kalıtsal APC mutasyonu taşıyıcıları için şu kanserlerin riski artmıştır:

Kolorektal Kanser:

• Takip programına dahil olmayan hastalarda klasik FAP'ta görülme sıklığının %100'e yakın olduğu düşünülmektedir.
• Takip programına dahil olan hastalarda görülme sıklığı %3-10 arasındadır.

Duodenal (On İki Parmak Bağırsağı) Kanseri:

• Takip yapılmadığında, hastaların yaşam boyu duodenal kanser riski %5-10'dur. Duodenal kanser olasılığı, üst gastrointestinal (GİS) endoskopisinde kullanılan Spigelman Skoru ile tahmin edilip buna göre yönetilir.

Desmoid Hastalığı:

• Hastaların %15'i desmoid tümör geliştirir ve bunların %70'i intra-abdominal olur, özellikle ince bağırsağın mezenterinde (bağ dokusunda). Desmoid tümör, APC patojenik varyantının 1399. kodonun ötesinde olduğu durumlarda veya aile öyküsü varsa daha olasıdır.

Diğer Kanserler:

• Tiroid Kanseri: Hastaların %2-12'sinde görülür (%12 tarama yapılan kohortlarda belirlenmiştir). Genellikle kribriform-morular tipte papiller tiroid kanseri.
• Hepatoblastom: Risk %2'den azdır ancak genel popülasyondan belirgin şekilde daha yüksektir. Üç yaşından önce gelişir.
• Mide Kanseri: Fundik bez polipleri FAP'ta çok yaygındır (%50 hastayı etkiler). Mide kanseri oranları Batı kültürlerinde düşüktür (%2) ancak artış göstermektedir. Japonya'da ise çok daha yüksektir.

Yönetim Önerileri

Takip:

• Kolorektal: Genetik test sonrası 12-14 yaşından itibaren her 1-3 yılda bir kolonoskopi. Takip sıklığı polip yüküne bağlıdır. Takip cerrahi müdahale gerekli olana kadar sürdürülmelidir.
• Üst GİS (Gastrointestinal): 25 yaşından itibaren üst gastrointestinal endoskopi. Yeni rehberler, mide kanseri riskinin yönetiminin daha dikkatli yapılması gerektiğini vurgulamakatdır. Örneğin aile öyküsü de varsa 2-3 yılda bir mide endoskopisi gibi.
• Diğer: Hepatoblastom veya tiroid kanseri için şu anda rutin bir takip önerilmemektedir. Belirti farkındalığı ve belirtilerin zamanında değerlendirilmesi teşvik edilmelidir.

Cerrahi Yönetim:

• FAP hastalarının çoğunda total kolektomi gerekir. Cerrahi zamanı, polip yükü ile sosyal ve eğitim/iş faktörlerine göre belirlenir.
• Cerrahi, polip yüküne ve genotipe bağlı olarak ileo-rektal/distal sigmoid anastomoz içeren kolektomi şeklinde olabilir. Rektal takip, ameliyattan sonra 6-12 ay boyunca gerekli olacaktır.
• Diğer bir seçenek, poş takibi ile birlikte restoratif proktokolektomidir (poş oluşturulması).
• Cerrahi, bu konuda deneyimli bir merkezde gerçekleştirilmelidir.

Desmoid Hastalığı:

• Desmoid hastalığı karmaşık bir yönetim konusudur. Hastalar, FAP ve desmoid hastalığı konusunda uzmanlaşmış merkezlerde takip edilmelidir.
• Yönetim, bir nonsteroid antienflamatuvar ilaç olan Sulindak, anti-östrojenler ve radyo-frekans ablasyonu içerebilir.

Aile ile İlgili Konular:

• Risk altındaki aile bireylerinde genetik test yapılmasını kolaylaştırmak için klinik genetik birimlere yönlendirilmelidir. Bu testler genellikle tarama sürecinin başladığı ve sıklıkla 10-12 yaş arasında gerçekleştirildiği yaşta yapılır.
• Üreme seçenekleri hakkında tartışmalar için klinik genetik birimlere yönlendirme yapılmalıdır.

*

İlgili konu: Genetik Mirası Değiştirmek Mümkün – Kalıtsal Kanseri Durdurmanın Yolu