Erste randomisierte Studienergebnisse zur Lutetiumtherapie bei pankreatischen neuroendokrinen Tumoren

Neuroendokrine Tumoren (NET) entstehen in hormonproduzierenden endokrinen und Nervenzellen des neuroendokrinen Systems. Sie verlaufen meist langsam, können sich aber auch rasch ausbreiten. Ihr Wachstum unterscheidet sich je nach Lokalisation und ausgeschütteten Hormonen (siehe Neuroendokrine Tumoren: Symptome, Stadien und Behandlung).

Jährlich erhalten etwa 2,5 - 5 von 100000 Menschen eine NET-Diagnose. Diese Tumoren treten am häufigsten in Magen, Bauchspeicheldrüse, Dünndarm, Schilddrüse, Lunge und Prostata auf. Sie werden nach ihrem Ursprungsorgan benannt, beispielsweise neuroendokriner Magentumor oder pankreatischer neuroendokriner Tumor.

Pankreatische neuroendokrine Tumoren, auch Inselzelltumoren genannt, sind seltene Krebserkrankungen im endokrinen Pankreasgewebe. Durch Ausschüttung verschiedener Peptidhormone wie Insulin, Gastrin, Glukagon und vasoaktivem intestinalem Peptid können sie zahlreiche Symptome verursachen. Allerdings sind 50 bis 75 Prozent der pankreatischen NET symptomlos, also nicht mit einem Hormonsyndrom verbunden.

Pankreatische neuroendokrine Tumoren sind insgesamt selten: Sie treten jährlich mit ≤1 Fall pro 100.000 Menschen auf und machen 1 bis 2 Prozent aller Pankreastumoren aus.

Neuroendokrine Krebszellen werden danach eingeteilt, ob sie einen Somatostatin genannten Rezeptor tragen oder nicht. Entsprechend werden die Tumoren als somatostatinrezeptorpositiv oder -negativ klassifiziert.

Vielversprechende Daten der ersten multizentrischen randomisierten Phase-II-Studie zur Peptidrezeptor-Radionuklidtherapie (PRRT) bei fortgeschrittenen pankreatischen neuroendokrinen Tumoren (PNET) wurden auf dem ESMO-Kongress 2022 vorgestellt.

Radionuklidtherapie im Vergleich zur zielgerichteten Therapie

In OCLURANDOM war das progressionsfreie Überleben unter Lutetium-Octreotat länger als unter Sunitinib.

Lu-DOTA-TATE ist die erste PRRT, die für fortgeschrittene somatostatinrezeptorpositive gastroenteropankreatische NET von der EMA (2017) und der US-FDA (2018) zugelassen wurde. Obwohl PPRT selten heilt, lindert sie nachweislich Symptome, verbessert die Lebensqualität, verkleinert Tumorläsionen und verlangsamt das Fortschreiten der Erkrankung.

OCLURANDOM sollte die Antitumorwirksamkeit von PRRT mit 177Lutetium-Octreotat gegenüber Sunitinib bei Patienten mit positiver Somatostatinrezeptorszintigrafie (SSTR) und nicht operablen, fortschreitenden, fortgeschrittenen pankreatischen NET bewerten. ECOG-Performance-Status Vorbehandelte Patienten mit einem Wert von 0-2 und dokumentierter Progression innerhalb von 1 Jahr vor Studienbeginn wurden im Verhältnis 1:1 zufällig OCLU (Lutetium-Octreotid) oder Sunitinib zugeteilt.

Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt mit einem deutlich längeren progressionsfreien Überleben innerhalb von 12 Monaten unter PRRT mit OCLU. Die progressionsfreie Überlebensrate im 12-monatigen OCLU-Arm betrug 80,5%, unter 11-monatigem Sunitinib dagegen 42%.

Abbildung: Progressionsfreies Überleben unter 177Lutetium-Octreotat (OCLU) gegenüber Sunitinib bei nicht operablen, fortschreitenden, fortgeschrittenen pankreatischen neuroendokrinen Tumoren mit positiver Somatostatinrezeptorszintigrafie in OCLURANDOM.

Von den 84 eingeschlossenen Patienten mit einem Durchschnittsalter von 63 Jahren und einem Frauenanteil von 52% hatten 37% eine Leberbeteiligung, 20% ein funktionelles Syndrom und 43% bereits zwei oder mehr systemische Therapien erhalten.

Nebenwirkungen vom Grad 3. - 4. (schwer) traten bei 44% im OCLU-Arm und bei 63% im Sunitinibarm auf.

Die häufigsten Nebenwirkungen und ihre Häufigkeiten waren (OCLU gegenüber Sunitinib):

• Verringerte Blutzellzahlen (12% gegenüber 23%)
• Verdauungsbeschwerden (12% gegenüber 21%)
• Hypertonie (12% gegenüber 19%)
• Müdigkeit (7% gegenüber 12%)

Bei 5% im OCLU-Arm und 21% im Sunitinibarm wurde die Behandlung wegen Nebenwirkungen abgebrochen.

Fazit

Obwohl erste klinische Ergebnisse zu OCLU bei somatostatinrezeptorpositiven gastroenteropankreatischen Tumoren bereits 2003 erschienen, fehlten randomisierte Studien zu seinem Einfluss auf relevante klinische Endpunkte. Wegen fehlender randomisierter Daten bevorzugten die ESMO-Leitlinie 2020 und die Leitlinien der European Neuroendocrine Tumor Society bei gastroenteropankreatischen neuroendokrinen Tumoren molekular zielgerichtete Wirkstoffe wie Everolimus oder Sunitinib sowie systemische Chemotherapie; PRRT wurde erst nach deren Versagen erwogen. Die aktuelle Studie schließt deshalb trotz Einschränkungen wie heterogener Vortherapien eine wichtige Lücke.