ESMO 2023: Wichtige Studien, die die Behandlung von Eierstock-, Gebärmutterhals- und Gebärmutterkrebs verändern könnten

Auf dem ESMO-Kongress 2023 wurden Ergebnisse vorgestellt, die die Behandlung gynäkologischer Krebserkrankungen sofort oder in naher Zukunft verändern könnten. Es handelt sich um wichtige Ergebnisse klinischer Phase-3-Studien.

INTERLACE lieferte Ergebnisse, die nahelegen, dass vor einer Radiochemotherapie (RCT) eine Induktionschemotherapie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Zervixkarzinom (Gebärmutterhalskrebs) zum neuen Behandlungsstandard werden sollte. Bei diesem Ansatz wird zunächst eine Induktionschemotherapie und anschließend die RCT durchgeführt.

KEYNOTE-A18 schlägt anhand der Studienergebnisse einen alternativen Erstlinienstandard bei Zervixkarzinom vor: eine Immuntherapie mit Pembrolizumab zusammen mit RCT.

innovaTV 301 lieferte Ergebnisse, die Tisotumab Vedotin bei rezidiviertem oder metastasiertem Zervixkarzinom als neuen Standard nahelegen. Der Wirkstoff hatte zuvor bereits eine beschleunigte FDA-Zulassung erhalten.

FLAMES zeigte bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom, also Eierstockkrebs, die auf eine Erstlinienchemotherapie angesprochen hatten, unter Senaparib-Erhaltungstherapie eine „beispiellose“ Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS).

AtTEnd zeigte, dass die Ergänzung der Chemotherapie um Atezolizumab bei Patientinnen mit neu diagnostiziertem oder rezidiviertem fortgeschrittenem Endometriumkarzinom (Gebärmutterkrebs) das PFS verbesserte.

DUO-E zeigte, dass die Ergänzung der Chemotherapie um Durvalumab und eine anschließende Erhaltungstherapie mit Durvalumab allein oder Olaparib bei Patientinnen mit fortgeschrittenem oder rezidiviertem Endometriumkarzinom das PFS verbesserten.

Betrachten wir die Studien nun im Einzelnen:

INTERLACE: Induktionschemotherapie plus RCT bei lokal fortgeschrittenem Zervixkarzinom

Die Phase-3-Studie INTERLACE nahm 500 Patienten mit neu diagnostiziertem, wegen lokaler Ausbreitung nicht operabel entfernbarem Zervixkarzinom auf. Sie wurden nach dem Zufallsprinzip einer Induktionschemotherapie mit Carboplatin und Paclitaxel über 6 Wochen, gefolgt von Standard-RCT (250 Patienten), oder einer alleinigen Standard-RCT (250 Patienten) zugeteilt. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 64 Monate.

• Die Induktionschemotherapie verringerte das Risiko einer Krebsprogression signifikant um 35% (Hazard Ratio [HR]: 0,65; 95%-Konfidenzintervall [CI]: 0,46-0,91; P =0,013).
• Das PFS nach fünf Jahren, also der Anteil mit unter Behandlung kontrollierter Erkrankung, betrug im Induktionsarm 73% und im Arm mit alleiniger RCT 64%.
• Im Induktionsarm verbesserte sich das Gesamtüberleben signifikant. Die Induktionschemotherapie verringerte das Sterberisiko um 39% (HR: 0,61; 95%-CI: 0,40-0,91; P =0,04).
• Die Gesamtüberlebensrate nach fünf Jahren betrug im Induktionsarm 80% und im Arm mit alleiniger RCT 72%.

Dies ist die erste randomisierte Phase-3-Studie seit mehr als 20 Jahren, die bei lokal fortgeschrittenem Zervixkarzinom einen Überlebensvorteil zeigt.

Schwere Nebenwirkungen vom Grad 3-4 traten bei 59% der Patienten im Induktionschemotherapiearm und bei 48% im Arm mit alleiniger RCT auf.

Diese Ergebnisse zeigen, dass eine Induktionschemotherapie vor der RCT bei lokal fortgeschrittenem Zervixkarzinom als neuer Standard in Betracht gezogen werden sollte.

KEYNOTE-A18: Pembrolizumab plus RCT bei lokal fortgeschrittenem Zervixkarzinom

Die Phase-3-Studie KEYNOTE-A18 umfasste 1060 zuvor unbehandelte Patienten mit lokal fortgeschrittenem Hochrisiko-Zervixkarzinom. Sie wurden nach dem Zufallsprinzip einer Behandlung mit Pembrolizumab und RCT (529 Patienten) oder Placebo und RCT (531 Patienten) zugeteilt. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 17,9 Monate.

• Das mediane PFS wurde unter keiner der beiden Behandlungen erreicht. Pembrolizumab verbesserte das PFS jedoch um 30% (HR: 0,70; 95%-CI: 0,55-0,89; P =0,0020). Auch beim Gesamtüberleben zeigte sich unter Pembrolizumab ein Verbesserungstrend mit einer Verringerung des Sterberisikos um 27% (HR: 0,73; 95%-CI: 0,49-1,07).

Behandlungsbedingte Nebenwirkungen vom Grad 3 oder höher traten bei 67% der Patienten im Pembrolizumab-Arm und bei 60,6% im Placebo-Arm auf.

Diese Daten unterstützen Pembrolizumab plus Radiochemotherapie als potenziellen neuen Behandlungsstandard für Patienten mit neu diagnostiziertem, zuvor unbehandeltem, lokal fortgeschrittenem Hochrisiko-Zervixkarzinom.

innovaTV 301: Tisotumab Vedotin bei rezidiviertem, metastasiertem Zervixkarzinom

Die Phase-3-Studie innovaTV 301 umfasste nach höchstens zwei vorherigen Therapielinien 502 Patienten mit rezidiviertem oder metastasiertem Zervixkarzinom.

Die Patienten wurden nach dem Zufallsprinzip Tisotumab Vedotin (253 Patienten) oder einer Chemotherapie nach Wahl des Prüfarztes (249 Patienten) zugeteilt. Zur Auswahl standen Gemcitabin, Irinotecan, Pemetrexed, Topotecan oder Vinorelbin. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 10,8 Monate.

• Das mediane PFS betrug im Tisotumab-Vedotin-Arm 4,2 Monate und im Chemotherapiearm 2,9 Monate (HR: 0,67; 95%-CI: 0,54-0,82; P <0,0001).
• Das mediane Gesamtüberleben betrug im Tisotumab-Vedotin-Arm 11,5 Monate und im Chemotherapiearm 9,5 Monate (HR: 0,70; 95%-CI: 0,54-0,89; P =0,0038).

Behandlungsbedingte Nebenwirkungen vom Grad 3 oder höher traten bei 29,2% der Patienten im Tisotumab-Vedotin-Arm und bei 45,2% im Chemotherapiearm auf.

Auf dieser Grundlage kann Tisotumab Vedotin als potenzieller neuer Behandlungsstandard für Patienten erwogen werden, deren Erkrankung nach einer systemischen Erstlinientherapie fortschreitet.

Diese Studiendaten könnten die am 20. September 2021 erteilte beschleunigte FDA-Zulassung von Tisotumab Vedotin in eine reguläre Zulassung überführen.

FLAMES: Senaparib-Erhaltungstherapie bei fortgeschrittenem Ovarialkarzinom

Die Phase-3-Studie FLAMES schloss Patientinnen mit hochgradigem serösem oder endometrioidem Ovarial-, Eileiter- oder primärem Peritonealkarzinom im Stadium III/IV ein, die auf eine platinbasierte Erstlinienchemotherapie angesprochen hatten.

Die Patientinnen wurden nach dem Zufallsprinzip einer Erhaltungstherapie mit Senaparib (271 Patientinnen) oder Placebo (133 Patientinnen) zugeteilt. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 22,3 Monate.

• Das mediane PFS wurde im Senaparib-Arm nicht erreicht und betrug im Placebo-Arm 13,6 Monate. Senaparib als Erhaltungstherapie nach platinbasierter Chemotherapie verringerte das Progressionsrisiko um 57% (HR: 0,43; 95%-CI: 0,32-0,58; P <0,0001).

Unabhängig vom BRCA-Mutationsstatus hatten Patientinnen unter Senaparib einen PFS-Vorteil.

Die Rate behandlungsbedingter Nebenwirkungen vom Grad 3 oder höher betrug im Senaparib-Arm 66,3% und im Placebo-Arm 20,3%.

Diese Ergebnisse unterstützen die Senaparib-Erhaltungstherapie in dieser Patientinnengruppe. Das Ausmaß der beobachteten PFS-Verbesserung lässt sich unter den Ergebnissen zu PARP-Inhibitoren als das bislang beste berichtete Ergebnis bezeichnen.

AtTEnd: Atezolizumab plus Chemotherapie bei fortgeschrittenem Endometriumkarzinom

Die Phase-3-Studie AtTEnd umfasste 549 Patienten mit Endometriumkarzinom im Stadium III-IV. Die Erkrankung durfte neu diagnostiziert oder rezidiviert sein; eine vorherige Behandlung des Rezidivs war jedoch nicht erlaubt.

Die Patienten wurden nach dem Zufallsprinzip Atezolizumab (360 Patienten) oder Placebo (189 Patienten) zugeteilt. Beides wurde alle 21 Tage über 6 bis 8 Zyklen mit Paclitaxel und Carboplatin kombiniert. Anschließend folgte eine Erhaltungstherapie mit Atezolizumab oder Placebo bis zur Krankheitsprogression.

• Das mediane PFS betrug im Atezolizumab-Arm 10,1 Monate und im Placebo-Arm 8,9 Monate (HR: 0,74; 95%-CI: 0,61-0,91; P =0,0219).
• Obwohl die Gesamtüberlebensdaten noch nicht ausgereift waren, betrug das mediane Gesamtüberleben im Atezolizumab-Arm 38,7 Monate und im Placebo-Arm 30,2 Monate (HR: 0,82; 95%-CI: 0,63-1,07; P =0,0483).

Die PFS-Verbesserung war insbesondere auf den Nutzen bei Patienten mit defizienter DNA-Mismatch-Reparatur (dMMR) unter Atezolizumab zurückzuführen.

In der dMMR-Kohorte wurde das mediane PFS im Atezolizumab-Arm nicht erreicht und betrug im Placebo-Arm 6,9 Monate (HR: 0,36; 95%-CI: 0,23-0,57; P =0,0005). In dieser Untergruppe wurde auch das mediane Gesamtüberleben unter Atezolizumab nicht erreicht; unter Placebo betrug es 25,7 Monate (HR: 0,41; 95%-CI: 0,22-0,76).

In der gesamten Studienpopulation traten Atezolizumab- beziehungsweise Placebo-bezogene Nebenwirkungen vom Grad 3 oder höher bei 25,8% der Patienten im Atezolizumab-Arm und bei 14,1% im Placebo-Arm auf.

AtTEnd bestätigt die sehr gute Wirksamkeit von Immuncheckpoint-Inhibitoren zusammen mit Chemotherapie bei fortgeschrittenem oder rezidiviertem Endometriumkarzinom, insbesondere bei dMMR.

Diese Ergebnisse bestätigen, dass Immuntherapie plus Chemotherapie bei dMMR-Endometriumkarzinom „wirklich funktioniert“. Damit unterstreichen sie, wie wichtig die Bestimmung des dMMR-Status bei allen Patienten mit fortgeschrittenem Gebärmutterkrebs ist.

DUO-E: Ergänzung der Chemotherapie um Durvalumab und Olaparib beim Endometriumkarzinom

Die Phase-3-Studie DUO-E umfasste 718 Patienten mit rezidiviertem oder neu diagnostiziertem Endometriumkarzinom im Stadium III/IV, die zuvor weder PARP-Inhibitoren oder Immuntherapie noch eine andere systemische Behandlung der fortgeschrittenen Erkrankung erhalten hatten.

Die Patienten wurden nach dem Zufallsprinzip folgenden Behandlungen zugeteilt:

• Placebo plus Chemotherapie, gefolgt von Placebo-Erhaltungstherapie (241 Patienten),
• Durvalumab plus Chemotherapie, gefolgt von Durvalumab-Erhaltungstherapie (238 Patienten), oder
• Durvalumab plus Chemotherapie, gefolgt von Erhaltungstherapie mit Durvalumab und Olaparib (239 Patienten).

Ergebnisse

• Das mediane PFS betrug im Placebo-Chemotherapiearm 9,6 Monate, im Durvalumab-Chemotherapiearm 10,2 Monate (HR: 0,71; 95%-CI: 0,57-0,89; P =0,003) und im Durvalumab-Olaparib-Chemotherapiearm 15,1 Monate (HR: 0,55; 95%-CI: 0,43-0,69; P <0,0001).
• Das mediane Gesamtüberleben betrug im Placebo-Chemotherapiearm 25,9 Monate. Im Durvalumab-Chemotherapiearm wurde es noch nicht erreicht (HR: 0,77; 95%-CI: 0,56-1,07; P =0,120), ebenso wenig im Durvalumab-Olaparib-Chemotherapiearm (HR: 0,59; 95%-CI: 0,42-0,83; P =0,003).

In einem explorativen Vergleich war das PFS unter Durvalumab-Olaparib signifikant länger als unter Durvalumab (HR: 0,78; 95%-CI: 0,61-0,99). Auch beim Gesamtüberleben zeigte sich unter Durvalumab-Olaparib ein Verbesserungstrend (HR: 0,77; 95%-CI: 0,53-1,10).

Nebenwirkungen vom Grad 3 oder höher traten bei 56,4% der Patienten im Placebo-Chemotherapiearm, bei 54,9% im Durvalumab-Chemotherapiearm und bei 67,2% im Durvalumab-Olaparib-Chemotherapiearm auf. Im Placebo-Arm gab es 8 tödliche Nebenwirkungen, im Durvalumab-Arm 4 und im Durvalumab-Olaparib-Arm 5.

Diese Daten bestätigen den klinischen Nutzen der Integration einer Immuntherapie in die Erstlinienchemotherapie bei fortgeschrittenem Endometriumkarzinom und stellen zugleich Ergebnisse dar, die einen zusätzlichen Nutzen durch einen PARP-Inhibitor in dieser Situation zeigen. Es handelt sich um die ersten umfassenden klinischen Studienergebnisse dazu.

*

Erläuterung der Abbildungen: Das Hauptbild des Artikels und die Grafiken zu den Studiendaten wurden mit ChatGPT 4.0 erstellt.