ESMO-Preisträger 2022 Karim Fizazi über Neuerungen bei urogenitalen Krebserkrankungen

Der ESMO-Kongress 2022 beginnt. Der diesjährige ESMO-Preis 2022 geht an den von der Universität Paris-Saclay in Villejuif, Frankreich, stammenden Prof. Dr. Karim Fizazi.

Dr. Fizazi erhielt den diesjährigen ESMO-Preis für seine wegweisende Arbeit zu Prostatakrebs und anderen urogenitalen Krebserkrankungen, etwa von Harnleiter, Blase und Hoden. Er verfasste zahlreiche Publikationen, die Behandlungsansätze bei Prostata- und Hodenkrebs revolutionierten, und erläutert hier die künftige Behandlung von Krebserkrankungen der Harnwege. Nachfolgend geben wir das Interview des ESMO-Teams mit Dr. Fizazi in Übersetzung wieder.

Mit Studien wie LATITUDE und PEACE-1 haben Sie die Behandlungsperspektiven bei Prostatakrebs verändert. Was ist Ihrer Meinung nach der Schlüssel zu entscheidenden Fortschritten?

Viele meiner Forschungsergebnisse brauchten Jahre, bis sie Früchte trugen. Deshalb glaube ich an Beharrlichkeit und Geduld. Beide klinischen Studien bestätigten meine Hypothese, eine intensive Behandlung bereits in der ersten Therapielinie einzusetzen. Dieser Ansatz kontrolliert besser, dass sich die Erkrankung verschlechtert, komplexer und kastrationsresistent, also gegenüber der Testosteronunterdrückung resistent, wird, und verlängert dadurch das Überleben. Ich hatte das Glück, diese beiden Phase-III-Studien zu leiten.

Die 2017 im NEJM veröffentlichte LATITUDE-Studie belegte als erste die Rolle einer neuartigen Hormontherapie mit Abirateron zusätzlich zur herkömmlichen Hormonbehandlung, um das Gesamtüberleben und das progressionsfreie Überleben bei Männern mit neu diagnostiziertem metastasiertem (Stadium 4), kastrationssensitivem Prostatakrebs zu verbessern.

In jüngerer Zeit zeigte die PEACE-1-Studie, dass die aus Testosteronunterdrückung, Docetaxel und Abirateron bestehende Dreifachtherapie das Gesamtüberleben und das radiologisch progressionsfreie Überleben bei Männern mit neu diagnostiziertem metastasiertem kastrationssensitivem Prostatakrebs verbessert. Sie wurde 2022 im Lancet veröffentlicht.

Parallel leitete ich die Untersuchung zur Rolle des Androgenrezeptorantagonisten Darolutamid bei der Verbesserung des metastasenfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens bei nicht metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs, die ARAMIS-Studie, die im NEJM veröffentlicht wurde.

Wenn ich auf diese Erfolge zurückblicke, sehe ich die grundlegende Strategie meiner Arbeit darin, Krankheitsabläufe zu verstehen und komplexe Mechanismen zu vereinfachen, also die entscheidenden Faktoren der Karzinogenese und mögliche Angriffspunkte zu erkennen. Während meiner Zeit in der Onkologie wurde eines deutlich: Nicht jede Behandlungsstrategie wirkt bei jedem Patienten. Wir müssen die Therapie an den Krebsuntertyp und den einzelnen Patienten anpassen.

Wie hat sich die Behandlung anderer urogenitaler Krebserkrankungen bisher entwickelt?

Die Fortschritte bei Hodenkrebs seit den 1980er-Jahren führten dazu, dass die meisten Männer mit frühen Stadien und ein großer Teil mit metastasierter Erkrankung vollständig geheilt werden. Doch selbst Anfang der 2000er-Jahre blieb eine Gruppe mit metastasierter Erkrankung und ungünstiger Prognose trotz Operation und anschließender moderner Standard-Dreifachchemotherapie aus Bleomycin, Etoposid und Cisplatin (BEP) von Rückfall und/oder Tod bedroht. Trotz zahlreicher randomisierter Studien zu alternativen Chemotherapien sind die Ergebnisse bei diesen fortgeschrittenen Keimzelltumoren mit ungünstiger Prognose unbefriedigend. Deshalb suchte ich mit meinem Forschungsteam nach einem anderen Ansatz. Wir fanden heraus, dass der Rückgang der Tumormarker Alpha-Fetoprotein und humanes Choriongonadotropin nach 3 Wochen Chemotherapie das Ansprechen vorhersagt. Eine spätere Studie zeigte, dass bei Patienten, deren Tumormarker nach 3 Wochen BEP nicht ausreichend sanken, eine intensivere, dosisdichte Chemotherapie mit sechs Wirkstoffen das progressionsfreie Überleben verbesserte; die Studie erschien 2014 im Lancet. Besonders wichtig war, dass die Nebenwirkungen reversibel waren und das Sterberisiko der Männer unter dosisdichter Chemotherapie um 30% abnahm.

Welche ungedeckten Bedürfnisse bestehen derzeit bei der Behandlung urogenitaler Tumoren?

Bei metastasiertem kastrationssensitivem Prostatakrebs wurden die Strategien im vergangenen Jahrzehnt von zunächst einem auf zwei und nun auf drei gleichzeitig eingesetzte Wirkstoffe erweitert, damit die wirksamste Behandlung bereits in der ersten Linie erfolgt. Dennoch bestehen weiterhin ungedeckte Bedürfnisse.

Anstatt einen vierten Wirkstoff hinzuzufügen, sollten wir diese Patienten meiner Meinung nach eingehend untersuchen, um für jede Untergruppe die beste Strategie zu entwickeln. Das ist das Ziel der Plattform randomisierter Studien PEACE-6. Ihre einzelnen Studien sollen Behandlungen für verschiedene Untergruppen untersuchen, etwa bei oligometastasierter Erkrankung mit wenigen Metastasen, bei besonders gefährdeten Menschen in ihren 80ern und 90ern sowie bei gutem oder schlechtem Ansprechen nach einigen Monaten systemischer Therapie. Bei den letzten beiden Gruppen wäre es sinnvoll zu klären, ob die Behandlung bei gutem Ansprechen reduziert werden kann und ob eine Intensivierung bei unzureichendem Ansprechen auf die laufende Therapie geeignet ist.

Dringend benötigt werden außerdem neue Angriffspunkte und Behandlungen für Patienten, bei denen die vorhandenen Therapien versagen. Meine Forschungsgruppe untersucht ODM-208, einen nicht steroidalen, selektiven Hemmer des Enzyms CYP11A1, der die Synthese sämtlicher Steroidhormone und ihrer Vorstufen unterdrückt. Bei manchen Patienten macht ein mutierter Androgenrezeptor in den Tumorzellen diese empfindlich für andere Steroidhormone wie Progesteron oder Glukokortikoide statt für Androgene. Androgengerichtete Wirkstoffe sind dann unwirksam. ODM-208 wurde entwickelt, um die Steroidhormonproduktion zu blockieren und dadurch diesen Resistenzmechanismus der Tumorzellen zu überwinden.

Welche wichtigen Entwicklungen erwarten Sie in den nächsten Jahren?

Ich denke, dass die systemische Behandlung urogenitaler Krebserkrankungen bei Männern wie Frauen zunehmend früher beginnen wird. Entscheidend ist, dass sich Strategien zur Rückfallvermeidung leichter umsetzen lassen, solange der Krebs im Frühstadium ist. Außerdem glaube ich, dass fortgeschrittene urogenitale Krebserkrankungen künftig anhand ihrer Tumorbiologie statt allein nach der Krebsart behandelt werden. Das spiegelt den Wandel in anderen Bereichen der Onkologie wider. Leider bereitet die Finanzierung der Behandlungen zunehmend Sorgen. Die beim ESMO-Kongress vertretenen Länder und Unternehmen sollten gemeinsam mit der Politik nach pragmatischen Lösungen suchen, damit Forschungsergebnisse und ihre Umsetzung für alle Patienten bezahlbar werden.

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