ESMO 2022 Ödülünün Sahibi Karim Fizazi, Genitoüriner Kanserlerde Yenilikleri Anlatıyor

ESMO Kongresi 2022 başlıyor. Bu yıl ESMO Ödülü 2022'nin sahibi, Fransa'nın Villejuif kentindeki Paris Saclay Üniversitesi'nden Prof. Dr. Karim Fizazi.

Dr. Fizazi, prostat ve diğer genitoüriner (üreter, mesane, testis vb) kanserler alanındaki öncü çalışmaları nedeniyle bu yılki ESMO Ödülü'nü aldı. Kendisi, prostat ve testis kanserleri için tedavi yaklaşımlarında devrim yaratan birçok makalenin yazarıdır ve bu yazıda idrar yolları kanserlerinin tedavisinin gelecekte nasıl olacağını anlatıyor. ESMO ekibinin Dr. Fizazi ile yaptığı röportajın çevirisini aşağıda sunuyoruz.

LATITUDE ve PEACE-1 gibi prostat kanseri kaderini değiştiren çalışmalarınız oldu. Prostat kanserinde fark yaratacak atılımlar elde etmenin anahtarı olarak ne düşünüyorsunuz?

Araştırma sonuçlarımın çoğunun meyve vermesi yıllar aldı, bu nedenle azim ve sabra inanıyorum. Her iki klinik çalışma da yoğun tedaviyi ilk basamakta verme hipotezimi doğruladı. Bu yaklaşım, hastalığın kötüleşmesini, daha karmaşık hale gelmesini ve kastrasyona (testosteron baskılamaya) dirençli hale gelmesini daha iyi kontrol etmekte ve böylece sağkalımı uzatmakta. Bu iki faz-III denemeye liderlik etme şansına sahip oldum.

2017 yılında NEJM'de yayımlanan LATITUDE çalışması, yeni tanı konan metastatik (4. evre) ve kastrasyona duyarlı prostat kanserli erkeklerde genel ve progresyonsuz (ilerlemesiz) sağkalımı iyileştirmek için geleneksel hormonal tedaviye ek olarak yeni nesil hormon tedavisinin – abirateron – rolünü belirleyen ilk çalışmaydı.

Daha yakın zamanlarda, PEACE-1 denemesi, testosteron baskılama, dosetaksel ve abirateron içeren üçlü tedavinin, yeni tanı metastatik kastrasyona duyarlı prostat kanserli erkeklerde genel sağkalımı ve radyolojik progresyonsuz sağkalımı iyileştirdiğini göstermişti ve 2022'de Lancet'te yayımlanmıştı.

Buna paralel olarak, androjen reseptör antagonisti darolutamidin metastazsız sağkalım süresini ve metastatik olmayan, kastrasyona dirençli prostat kanserinde genel sağkalımı artırmadaki rolünü belirleyen ARAMIS çalışmasına öncülük ettim, NEJM'de yayımlandı.

Bu başarılara baktığımda, çalışmamın temel stratejisinin hastalık sürecini anlamaya ve karmaşık mekanizmaları basitleştirmeye çalışmak olduğuna inanıyorum - yani, karsinogenez sürecindeki önemli etkenleri ve bunların nasıl hedef alınabileceğini çözmek. Onkoloji alanındaki zamanımda net olan bir şey var: tüm tedavi stratejileri tüm hastalarda etkili olmayacak ve tedaviyi kanserin alt türlerine ve hastaya göre kişiselleştirmemiz gerekiyor.

Diğer genitoüriner (idrar yolu) kanserlerinin yönetimi şimdiye kadar nasıl gelişti?

1980'lerden bu yana testis kanseri tedavisinde kaydedilen ilerlemeler, erken evre hastalığı olan erkeklerin çoğunluğunun ve metastatik hastalığı olanların büyük bir bölümünün tam iyileşmesiyle sonuçlandı. Bununla birlikte, 2000'lerin başında bile, ameliyat ve sonrası bleomisin, etoposid ve sisplatin (BEP) içeren çağdaş standart üçlü kemoterapi rejimi ile tedavi edildiği halde kanser tekrarı ve/veya yaşam kaybı riski altında olan metastatik hastalığı ve kötü hastalık gidişatı olan bir hasta grubu kaldı. Alternatif kemoterapi rejimlerinin sayısız randomize klinik çalışmasına rağmen, kötü hastalık gidişatlı ileri evre germ hücreli tümörleri olan bu hastalar için sonuçlar tatmin edici değil. Buna karşılık, araştırma ekibimle birlikte sorunu ele almanın alternatif bir yolunu keşfetmeye başladım. 3 haftalık kemoterapiden sonra tümör belirteçleri alfa-fetoprotein ve insan koryonik gonadotropinindeki düşüşün tedaviye yanıtı öngördüğünü bulma. Daha sonraki bir klinik çalışma, 3 haftalık BEP kemoterapisinden sonra tümör belirteçlerinde beklendiği kadar düşüş olmayan hastaların, altı ajan içeren doz yoğun kemoterapi kullanılarak yoğun tedavinin ilerlemesiz sağkalımı iyileştirdiğini ortaya koydu, Lancet 2014 çalışması. Daha da önemlisi, yan etkiler geri döndürülebilirken, doz yoğun kemoterapi alan bu erkeklerde yaşam kaybı riski %30 oranında azalmıştı.

Genitoüriner tümörlerinin tedavisinde mevcut karşılanmayan ihtiyaçlar nelerdir?

Metastatik kastrasyona duyarlı prostat kanserinde, son on yılda tedavi stratejileri, önce bir, sonra iki ve şimdi üç ajanı birden kullanmak üzere geliştirildi; yani en etkili tedaviyi ilk basamakta tercih edecek şekilde. Ancak bu alanda halen karşılanmamış ihtiyaçlar var.

Rejime dördüncü bir ajan eklemek yerine, alt gruplar için en iyi tedavi stratejisini tasarlamak için bu hastalar üzerinde ayrıntılı bir çalışma yapılması gerektiğini düşünüyorum. Bu, randomize çalışmalardan oluşan PEACE-6 platformunun amacıdır. Bu platformdaki farklı denemeler, örneğin oligometastatik (az sayıda metastaz yapmış) hastalık, 80'li ve 90'lı yaşlardakiler gibi hassas hastalar ve birkaç aylık sistemik tedaviden sonra iyi veya kötü yanıt veren hastalar gibi farklı alt gruplar için tedavileri keşfedecektir. Son iki hasta grubunda, tedaviye iyi yanıt verenlerde tedavinin azaltılıp azaltılamayacağını ve devam eden tedaviye iyi yanıt vermeyen hastalarda yoğun tedavinin iyi bir seçenek olup olmadığını belirlemek faydalı olacaktır.

Ek olarak, mevcut tedavilerde başarısız olan hastalar için yeni hedefler ve yeni tedaviler arayışı acildir. Araştırma grubum, tüm steroid hormonlarının ve öncüllerinin sentezini baskılayan CYP11A1 enziminin steroidal olmayan, seçici bir inhibitörü olan ODM-208 adlı yeni bir tedaviyi araştırıyor. Bazı hastalarda, tümör hücrelerinde bulunan mutasyona uğramış bir androjen reseptörü, hücreleri androjenlerden ziyade progesteron veya glukokortikoidler gibi diğer steroid hormonlarına duyarlı hale getirir. Sonuç olarak, androjen hedefleyici ajanlar bu hastalarda etkisizdir, ancak ODM-208, steroid hormon üretimini bloke etmek ve böylece tümör hücrelerinin direnç mekanizmasının üstesinden gelmek için geliştirilmiştir.

Önümüzdeki birkaç yıl içinde öngördüğünüz önemli gelişmeler nelerdir?

Giderek artan bir şekilde, hem erkek hem de kadınlarda genitoüriner kanserler için sistemik tedaviye erken başlama yönünde bir kayma olacağını düşünüyorum. Anahtar nokta, kanser erken evrede olduğunda, hastalığın nüksetmesini önleyecek stratejileri uygulamanın daha kolay olmasıdır. Ayrıca ileri evre genitoüriner kanserlerin, kanser türünden ziyade tümör biyolojisine göre tedavi edileceğine inanıyorum ki bu da onkolojinin diğer alanlarında değişen tedavi yaklaşımını yansıtmaktadır. Ne yazık ki, tedaviler için finansman büyüyen bir endişe kaynağıdır. ESMO Kongresi'nde temsil edilen ülkelerin ve şirketlerin, politikacıların yanı sıra, pragmatik çözümler aramak için işbirliği yapması gerektiğine inanıyorum, böylece araştırma sonuçları ve sonuçları tüm hastalar için karşılanabilir.

*