Hoffnung für Kinder mit Hochrisiko-Neuroblastom: CAR-T-Zell-Therapie und GD2-CART01

Das Neuroblastom ist die dritthäufigste Krebsart im Kindesalter und ein meist aggressiver Tumor, der aus Nervengewebe entsteht. Es beginnt häufig in den Nebennieren und in anderen Nervengeweben entlang des sympathischen Nervensystems. Meist betrifft es Kinder unter 5 Jahren und macht etwa 8-10% aller kindlichen Krebserkrankungen aus. Je nach Größe und Lage kann der Tumor unterschiedliche Symptome verursachen, darunter einen aufgetriebenen Bauch, Appetitlosigkeit und Gewichtsverlust, Schmerzen, Atemprobleme, verschiedene neurologische Beschwerden und Blutarmut. Neuroblastome werden in drei Kategorien eingeteilt: niedriges, mittleres und hohes Risiko. In den letzten Jahren haben fortgeschrittene Strategien wie Immuntherapien und zielgerichtete Behandlungen neue Hoffnung eröffnet.

Die CAR-(Chimeric Antigen Receptor)-T-Zell-Therapie ist eine fortgeschrittene Immuntherapie gegen Krebs. Dabei werden dem Patienten eigene T-Zellen entnommen und gentechnisch so verändert, dass sie einen besonderen Rezeptor (CAR) gegen Krebszellen ausbilden. Anschließend werden die veränderten T-Zellen zurückgegeben und sollen die Krebszellen gezielt angreifen und zerstören.

Die CAR-T-Zell-Therapie hat besonders bei Blutkrebsarten wie akuter lymphatischer Leukämie und diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom vielversprechende Ergebnisse gezeigt. Sie wird auch für andere Krebsarten untersucht.

Allerdings birgt die CAR-T-Zell-Therapie mögliche Nebenwirkungen und hat bislang keine Zulassung für solide Krebserkrankungen aus Geweben oder Organen erhalten. Zu ihren Risiken gehören das Zytokinfreisetzungssyndrom (SRS) und neurologische Komplikationen. Forscher entwickeln unterschiedliche Strategien, um die Wirksamkeit zu erhöhen und Nebenwirkungen zu verringern.

Neue Hoffnung für die Neuroblastombehandlung

Eine am 6. April 2023 in NEJM veröffentlichte Untersuchung zeigt, dass die CAR-T-Zell-Therapie eine mögliche Option für solide Tumoren wie das Neuroblastom sein könnte. Bei Kindern mit Hochrisiko-Neuroblastom wurde eine besondere, gegen GD2 gerichtete CAR-T-Zell-Therapie namens GD2-CART01 eingesetzt. Diese Studie stellt einen wichtigen Schritt dar, indem sie eine neue Behandlungsmöglichkeit für Neuroblastompatienten eröffnet.

Was ist GD2 und warum wurde GD2 als Ziel beim Neuroblastom gewählt?

GD2 ist ein Gangliosidtyp, der als Disialogangliosid bezeichnet wird. Ganglioside sind komplexe Moleküle auf der Zelloberfläche und spielen eine wichtige Rolle bei Wechselwirkungen zwischen Zellen. GD2 kommt natürlicherweise insbesondere in Nervengewebe und Zellen des peripheren Nervensystems vor.

Für die Wahl von GD2 als Ziel beim Neuroblastom gibt es mehrere Gründe:

1. Hohe GD2-Expression: Auf der Oberfläche von Neuroblastomzellen wird GD2 in hoher Menge exprimiert. Dadurch wird GD2 zu einem krebszellspezifischen Ziel und die selektive Wirkung von Immuntherapien verstärkt.

2. Immunogene Eigenschaften von GD2: GD2 besitzt immunogene Eigenschaften, das heißt, es kann vom Immunsystem erkannt und angegriffen werden. Dies erhöht die Wirksamkeit der Immunzellen gegen Krebszellen und macht GD2 zu einem geeigneten Ziel für die Neuroblastombehandlung.

3. Geringe Expression in gesundem Gewebe: GD2 wird in gesunden Geweben und Zellen nur in geringer Menge exprimiert. Dadurch sinkt das Risiko, dass gegen GD2 gerichtete Immuntherapien gesundes Gewebe schädigen.

4. Wirksamkeit auf Grundlage klinischer Daten: Frühere Studien zeigten, dass gegen GD2 gerichtete Immuntherapien besonders bei Neuroblastompatienten wirksam sind. Auf Grundlage dieser Daten wird GD2 als mögliches Ziel für die Neuroblastombehandlung angesehen.

Aus diesen Gründen wurde GD2 als Ziel für eine CAR-T-Zell-Therapie beim Neuroblastom gewählt. Gegen GD2 gerichtete CAR-T-Zellen sollen durch das Erkennen und Zerstören von Krebszellen die Entwicklung wirksamer Immuntherapien gegen das Neuroblastom ermöglichen.

Ergebnisse der Studie

In einer klinischen Phase-1-2-Studie wurden 27 Kinder mit GD2-CART01 behandelt. In Phase 1 wurden drei Dosisstufen getestet, ohne dosislimitierende toxische Wirkungen zu beobachten. Für Phase 2 wurde eine Dosis von 10 Millionen CAR-T-Zellen pro Kilogramm empfohlen. Bei 74% der Patienten trat ein Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) auf, das bei 95% mild verlief. Nur bei einem Patienten wurde ein besonderes Gen (Suizidgen) aktiviert, um GD2-CART01 rasch zu eliminieren.

Die Ansprechrate betrug 63%: 9 Patienten zeigten ein vollständiges und 8 ein partielles Ansprechen. Unter den Patienten mit der empfohlenen Dosis wurden das Gesamtüberleben und das krankheitsfreie Überleben nach 3 Jahren mit 60% beziehungsweise 36% berechnet.

Zusammenfassend wurde GD2-CART01 bei der Behandlung von Hochrisiko-Neuroblastomen als durchführbar und sicher beurteilt. Therapiebedingte toxische Wirkungen traten auf, doch die Aktivierung des Suizidgens brachte die Nebenwirkungen unter Kontrolle. GD2-CART01 könnte eine anhaltende Antitumorwirkung besitzen. Die Studie ist ein wichtiger Schritt zur Erforschung möglicher Anwendungen der CAR-T-Zell-Therapie bei soliden Tumoren.

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Warum blieb ein bedeutender Erfolg der CAR-T-Zell-Therapie bei soliden Tumoren bisher aus?

Dafür, dass die CAR-T-Zell-Therapie bei soliden Krebserkrankungen bisher keinen bedeutenden Erfolg gezeigt hat, gibt es mehrere Gründe:

• Zielauswahl: Ihr Erfolg hängt von der richtigen Wahl krebszellspezifischer Zielmoleküle ab. Bei Blutkrebs gibt es spezifische, breit exprimierte Ziele wie CD19. Bei soliden Tumoren sind die Ziele jedoch meist weniger spezifisch und heterogen, sodass Krebszellen schwerer selektiv angegriffen werden können.
• Tumormikroumgebung: Solide Tumoren besitzen eine komplexe Struktur aus Krebszellen, Immunzellen und weiteren Zelltypen. Ihre Mikroumgebung kann immunsuppressive Faktoren enthalten, die den Erfolg von Immuntherapien begrenzen. Diese Faktoren verringern das Eindringen und die Wirksamkeit der CAR-T-Zellen im Tumor und beeinträchtigen damit den Behandlungserfolg.
• Eindringen in den Tumor: Damit eine Immuntherapie erfolgreich ist, müssen CAR-T-Zellen bei soliden Tumoren die Krebszellen erreichen und in den Tumor eindringen können. Physische Barrieren und die extrazelluläre Matrix können jedoch das Eindringen in das Tumorgewebe erschweren.
• Beständigkeit der CAR-T-Zellen: Bei soliden Tumoren sind die Beständigkeit der CAR-T-Zellen und ihre Fähigkeit zu einer anhaltenden Antitumorwirkung begrenzt. Die Tumormikroumgebung kann die Aktivierung und Vermehrung von T-Zellen unterdrücken und so die Wirksamkeit der Behandlung verringern.
• Off-Target-Effekte und Toxizität: Die bei soliden Tumoren verwendeten CAR-T-Zell-Ziele können auch in gesundem Gewebe in geringer Menge exprimiert werden. Dies kann unerwünschte Immunreaktionen gegen gesunde Zellen und schwere Toxizität auslösen.

Forscher entwickeln verschiedene Strategien, um diese Schwierigkeiten zu überwinden. Dazu gehören die Auswahl spezifischerer und wirksamerer Zielmoleküle, die Kombination von Immuntherapien zur Veränderung der Tumormikroumgebung sowie gentechnische Ansätze, die das Eindringen der CAR-T-Zellen in den Tumor und ihre Beständigkeit verbessern sollen.