Speranță pentru copiii cu neuroblastom cu risc ridicat: terapia cu celule CAR T și GD2-CART01

Neuroblastomul este al treilea cel mai frecvent cancer al copilăriei, o tumoră agresivă care se dezvoltă de obicei din țesut nervos. Începe cel mai adesea în glandele suprarenale și alte țesuturi nervoase ale sistemului simpatic. Apare în general la copii sub 5 ani și reprezintă aproximativ 8-10% din cancerele pediatrice. În funcție de dimensiune și localizare, poate provoca umflarea abdomenului, lipsa apetitului, scădere în greutate, durere, probleme respiratorii, neurologice și anemie. Este împărțit în trei categorii: risc scăzut, intermediar și ridicat. Strategiile avansate, precum imunoterapia și tratamentele țintite, oferă noi speranțe în ultimii ani.

Terapia cu celule CAR T (Chimeric Antigen Receptor) este o metodă avansată de imunoterapie oncologică. Celulele T ale pacientului sunt prelevate și modificate genetic pentru a exprima un receptor specific (CAR) împotriva celulelor canceroase. Apoi sunt readministrate pacientului, încercând să țintească și să distrugă celulele canceroase.

Terapia CAR T a oferit rezultate promițătoare în special în cancerele sanguine, precum leucemia limfoblastică acută și limfomul difuz cu celule mari B. Este cercetată și pentru alte tipuri de cancer.

Are însă și reacții adverse potențiale și nu a primit până acum aprobare pentru cancerele solide, provenite din țesuturi sau organe. Riscurile includ sindromul de eliberare de citokine (SRS) și complicațiile neurologice. Cercetătorii încearcă diferite strategii pentru creșterea eficacității și reducerea reacțiilor adverse.

O nouă speranță în tratamentul neuroblastomului

La 6 aprilie 2023, în NEJM a fost publicat un studiu care arată că terapia CAR T ar putea fi o opțiune pentru tumorile solide, precum neuroblastomul. La copiii cu neuroblastom cu risc ridicat a fost folosită o terapie specială, numită GD2-CART01, care țintește GD2. Studiul reprezintă un pas important către o opțiune terapeutică nouă pentru acești pacienți.

Ce este GD2 și de ce a fost aleasă ținta GD2 pentru neuroblastom?

GD2 este un tip de gangliozidă numită disialogangliozidă. Gangliozidele sunt molecule complexe de pe suprafața celulelor, cu un rol important în interacțiunile celulare. GD2 se găsește natural mai ales în țesutul nervos și celulele sistemului nervos periferic.

Există mai multe motive pentru alegerea țintei GD2 în neuroblastom:

1. Expresia ridicată a GD2: Celulele neuroblastomului exprimă mult GD2 la suprafață. Această expresie ridicată îl face o țintă specifică celulelor canceroase și crește selectivitatea imunoterapiilor care țintesc GD2.

2. Proprietățile imunogene ale GD2: GD2 are proprietăți imunogene, adică poate fi recunoscut și țintit de sistemul imunitar. Aceasta crește eficiența celulelor imunitare împotriva celor canceroase și face din GD2 o țintă potrivită în tratamentul neuroblastomului.

3. Expresie scăzută în țesuturile sănătoase: GD2 este exprimat în cantități mici în țesuturile și celulele sănătoase. Aceasta reduce riscul ca imunoterapiile care țintesc GD2 să le afecteze.

4. Eficacitate bazată pe date clinice: Studiile anterioare au arătat eficacitatea imunoterapiilor care țintesc GD2, în special la pacienții cu neuroblastom. Astfel, GD2 este considerat o țintă potențială în tratamentul bolii.

Din aceste motive, GD2 a fost ales ca țintă a terapiei CAR T pentru neuroblastom. Celulele CAR T care țintesc GD2 urmăresc recunoașterea și distrugerea celulelor canceroase, pentru dezvoltarea unor imunoterapii eficiente.

Rezultatele studiului

În studiul clinic de fază 1-2, 27 de copii au primit GD2-CART01. În faza 1 au fost testate trei niveluri de doză, fără efecte toxice limitante ale dozei. Pentru faza 2 a fost stabilită doza recomandată de 10 milioane de celule CAR T pe kilogram. Sindromul de eliberare de citokine (CRS) a apărut la 74% dintre pacienți, dar a fost ușor la 95% dintre aceștia. La un singur pacient, GD2-CART01 a fost eliminat rapid prin activarea unei gene speciale, gena suicidară.

Rata răspunsului a fost de 63%: 9 pacienți au avut răspuns complet și 8 răspuns parțial. La cei care au primit doza recomandată, supraviețuirea generală și fără boală la 3 ani au fost de 60% și, respectiv, 36%.

În concluzie, GD2-CART01 a fost considerat fezabil și sigur pentru neuroblastomul cu risc ridicat. Au apărut efecte toxice asociate tratamentului, dar activarea genei suicidare a controlat reacțiile adverse. Se consideră că GD2-CART01 ar putea avea un efect antitumoral susținut. Studiul este un pas important în cercetarea aplicațiilor CAR T pentru tumorile solide.

*

De ce terapia CAR T nu a avut până acum succes semnificativ în cancerele solide?

Există mai multe motive pentru lipsa unui succes semnificativ al terapiei CAR T în cancerele solide:

• Alegerea țintei: Succesul terapiei CAR T depinde de alegerea corectă a moleculelor specifice celulelor canceroase. În cancerele sanguine există ținte specifice și larg exprimate, precum CD19. În tumorile solide, țintele sunt însă adesea mai puțin specifice și eterogene, ceea ce complică țintirea selectivă.
• Micromediul tumoral: Tumorile solide au o structură complexă, cu celule canceroase, imunitare și de alte tipuri. Micromediul poate conține factori imunosupresori care limitează succesul imunoterapiei. Reducând infiltrarea și activitatea celulelor CAR T în tumoră, aceștia afectează negativ tratamentul.
• Pătrunderea în tumoră: Accesul și pătrunderea celulelor CAR T la celulele canceroase din tumorile solide sunt importante pentru succesul imunoterapiei. Barierele fizice și matricea extracelulară pot însă îngreuna intrarea în țesutul tumoral.
• Persistența celulelor CAR T: În tumorile solide, persistența celulelor CAR T și capacitatea efectului antitumoral continuu sunt limitate. Micromediul poate suprima activarea și proliferarea celulelor T, reducând eficacitatea.
• Efecte off-target și toxicitate: Țintele CAR T folosite în tumorile solide pot fi exprimate în cantități mici și în țesuturi sănătoase. Aceasta poate produce reacții imune nedorite împotriva celulelor sănătoase și toxicitate severă.

Cercetătorii încearcă diferite strategii pentru depășirea dificultăților: alegerea unor molecule-țintă mai specifice și eficiente, combinarea imunoterapiilor pentru modificarea micromediului tumoral și ingineria genetică pentru creșterea infiltrării și persistenței celulelor CAR T.