იმედი მაღალი რისკის ნეირობლასტომის მქონე ბავშვებისთვის: CAR T-უჯრედული თერაპია და GD2-CART01

ნეირობლასტომა ბავშვობის კიბოს სიხშირით მესამე ტიპია და, ჩვეულებრივ, ნერვული ქსოვილიდან განვითარებული აგრესიული სიმსივნეა. ის უმეტესად თირკმელზედა ჯირკვლებსა და სიმპათიკური ნერვული სისტემის გასწვრივ მდებარე სხვა ნერვულ ქსოვილებში იწყება. ნეირობლასტომა ჩვეულებრივ 5 წლამდე ბავშვებში გვხვდება და ბავშვთა ყველა კიბოს დაახლოებით 8-10%-ს შეადგენს. სიმსივნის ზომისა და მდებარეობის მიხედვით, შეიძლება გამოიწვიოს მუცლის შებერვა, უმადობა და წონის კლება, ტკივილი, სუნთქვის პრობლემები, სხვადასხვა ნევროლოგიური დარღვევა და ანემია. ნეირობლასტომა სამ კატეგორიად იყოფა: დაბალი, საშუალო და მაღალი რისკის. ბოლო წლებში გაუმჯობესებული სტრატეგიები, როგორიცაა იმუნოთერაპია და მიზნობრივი მკურნალობა, ნეირობლასტომის დროს ახალ იმედს იძლევა.

CAR (Chimeric Antigen Receptor) T-უჯრედული თერაპია კიბოს მკურნალობაში გამოყენებული მოწინავე იმუნოთერაპიული მეთოდია. პაციენტის საკუთარ T უჯრედებს იღებენ და გენური ინჟინერიით ცვლიან ისე, რომ მათ კიბოს უჯრედების წინააღმდეგ სპეციალური რეცეპტორი (CAR) გამოხატონ. შემდეგ შეცვლილი T უჯრედები პაციენტს უბრუნდება და კიბოს უჯრედებს მიზანში იღებს მათ გასანადგურებლად.

CAR T-უჯრედულმა თერაპიამ იმედისმომცემი შედეგები განსაკუთრებით სისხლის კიბოებში, მაგალითად, მწვავე ლიმფობლასტურ ლეიკემიასა და დიფუზურ მსხვილ B-უჯრედოვან ლიმფომაში აჩვენა. მას კიბოს სხვა ტიპებისთვისაც იკვლევენ.

თუმცა CAR T-უჯრედულ თერაპიას პოტენციური გვერდითი მოვლენებიც აქვს და სოლიდურ, ანუ ქსოვილიდან ან ორგანოდან წარმოშობილ კიბოებში გამოყენების ნებართვა აქამდე არ მიუღია. მის რისკებს შორისაა ციტოკინების გამოთავისუფლების სინდრომი (SRS) და ნევროლოგიური გართულებები. მკვლევრები ეფექტიანობის გაზრდასთან ერთად გვერდითი მოვლენების შესამცირებელ სხვადასხვა სტრატეგიას ამუშავებენ.

ახალი იმედი ნეირობლასტომის მკურნალობისთვის

6 აპრილს, 2023 წელს, NEJM -ში გამოქვეყნებული კვლევა აჩვენებს, რომ CAR T-უჯრედული თერაპია სოლიდური სიმსივნეების, მათ შორის ნეირობლასტომის მკურნალობის პოტენციური ვარიანტი შეიძლება იყოს. მაღალი რისკის ნეირობლასტომის მქონე ბავშვებში გამოიყენეს სპეციალური CAR T-უჯრედული თერაპია GD2-CART01, რომელიც GD2-ს უმიზნებს. კვლევა მნიშვნელოვან ნაბიჯს დგამს ნეირობლასტომის მქონე პაციენტებისთვის მკურნალობის ახალი არჩევანის შეთავაზებით.

რა არის GD2? რატომ შეირჩა GD2 ნეირობლასტომის სამიზნედ?

GD2 განგლიოზიდის ტიპია, რომელსაც დისიალოგანგლიოზიდი ეწოდება. განგლიოზიდები უჯრედის ზედაპირზე არსებული რთული მოლეკულებია, რომლებიც უჯრედებს შორის ურთიერთქმედებაში მნიშვნელოვან როლს ასრულებს. GD2 ბუნებრივად განსაკუთრებით ნერვულ ქსოვილსა და პერიფერიული ნერვული სისტემის უჯრედებში გვხვდება.

ნეირობლასტომისთვის GD2-ის სამიზნედ არჩევის რამდენიმე მიზეზი არსებობს:

1. GD2-ის მაღალი ექსპრესია: ნეირობლასტომის უჯრედების ზედაპირზე GD2 მაღალი დონით გამოიხატება. ეს მაღალი ექსპრესია GD2-ს კიბოს უჯრედებისთვის სპეციფიკურ სამიზნედ აქცევს და იმუნოთერაპიების შერჩევით მოქმედებას აძლიერებს.

2. GD2-ის იმუნოგენური თვისებები: GD2-ს იმუნოგენური თვისებები აქვს, ანუ მისი ამოცნობა და მიზანში ამოღება შეუძლია იმუნურ სისტემას. ეს თვისება კიბოს უჯრედების წინააღმდეგ იმუნური უჯრედების მოქმედებას აძლიერებს და GD2-ს ნეირობლასტომის მკურნალობისთვის შესაფერის სამიზნედ აქცევს.

3. დაბალი ექსპრესია ჯანმრთელ ქსოვილებში: GD2 ჯანმრთელ ქსოვილებსა და უჯრედებში დაბალი დონით გამოიხატება. ეს ამცირებს GD2-ის საწინააღმდეგო იმუნოთერაპიებით ჯანმრთელი ქსოვილების დაზიანების რისკს.

4. კლინიკურ მონაცემებზე დაფუძნებული ეფექტიანობა: წინა კვლევებმა აჩვენა, რომ GD2-ის საწინააღმდეგო იმუნოთერაპიები განსაკუთრებით ნეირობლასტომის მქონე პაციენტებში ეფექტიანია. ამ მონაცემების მიხედვით, GD2 ნეირობლასტომის მკურნალობის პოტენციურ სამიზნედ მიიჩნევა.

ამ მიზეზებით GD2 ნეირობლასტომის CAR T-უჯრედული თერაპიის სამიზნედ შეირჩა. GD2-ის საწინააღმდეგო CAR T უჯრედები კიბოს უჯრედებს ამოიცნობს და ანადგურებს, რითაც ნეირობლასტომისთვის ეფექტიანი იმუნოთერაპიების განვითარებას ემსახურება.

კვლევის შედეგები

ფაზა 1-2 კლინიკურ კვლევაში GD2-CART01 თერაპია 27 ბავშვს ჩაუტარდა. კვლევის ფაზა 1 ნაწილში დოზის სამი დონე გამოსცადეს და დოზის შემზღუდველი ტოქსიკური მოვლენები არ გამოვლენილა. ფაზა 2-ისთვის რეკომენდებული დოზა თითო კილოგრამზე 10 მილიონ CAR T უჯრედად განისაზღვრა. პაციენტების 74%-ს ციტოკინების გამოთავისუფლების სინდრომი (CRS) აღენიშნა, თუმცა 95%-ში ის მსუბუქი იყო. მხოლოდ ერთ პაციენტში სპეციალური გენის (suidice გენის) გააქტიურებით GD2-CART01 სწრაფად მოაცილეს.

მკურნალობაზე პასუხის მაჩვენებელი 63% იყო; 9 პაციენტს სრული, ხოლო 8-ს ნაწილობრივი პასუხი ჰქონდა. რეკომენდებული დოზის მიმღებ პაციენტებში 3-წლიანი საერთო და დაავადებისგან თავისუფალი გადარჩენა, შესაბამისად, 60% და 36% იყო.

შესაბამისად, GD2-CART01 მაღალი რისკის ნეირობლასტომის სამკურნალოდ განხორციელებად და უსაფრთხო მეთოდად ჩაითვალა. მკურნალობასთან დაკავშირებული ტოქსიკური მოვლენები განვითარდა, მაგრამ სუიციდური გენის გააქტიურებამ გვერდითი მოვლენები გააკონტროლა. მიიჩნევა, რომ GD2-CART01-ს მდგრადი სიმსივნის საწინააღმდეგო მოქმედება შეიძლება ჰქონდეს. კვლევა მნიშვნელოვანი ნაბიჯია სოლიდურ სიმსივნეებში CAR T-უჯრედული თერაპიის პოტენციური გამოყენების შესასწავლად.

*

რატომ ვერ აჩვენა CAR T-უჯრედულმა თერაპიამ სოლიდურ კიბოებში აქამდე მნიშვნელოვანი წარმატება?

სოლიდურ კიბოებში CAR T-უჯრედული თერაპიის მნიშვნელოვანი წარმატების არქონას რამდენიმე მიზეზი აქვს:

• სამიზნის შერჩევა: CAR T-უჯრედული თერაპიის წარმატება კიბოს უჯრედებისთვის სპეციფიკური სამიზნე მოლეკულების სწორ შერჩევაზეა დამოკიდებული. სისხლის კიბოებში არსებობს სპეციფიკური და ფართოდ გამოხატული სამიზნეები, მაგალითად CD19. სოლიდურ სიმსივნეებში სამიზნეები ჩვეულებრივ ნაკლებად სპეციფიკური და ჰეტეროგენურია, რაც კიბოს უჯრედების შერჩევითად ამოღებას ართულებს.
• სიმსივნის მიკროგარემო: სოლიდურ სიმსივნეებს რთული აგებულება აქვთ, რომელიც კიბოს, იმუნურ და სხვა ტიპის უჯრედებს მოიცავს. მიკროგარემოში შეიძლება არსებობდეს იმუნოსუპრესიული ფაქტორები, რომლებიც იმუნოთერაპიის წარმატებას ზღუდავს. ეს ფაქტორები CAR T უჯრედების სიმსივნეში შეღწევასა და ეფექტიანობას ამცირებს და მკურნალობის წარმატებაზე უარყოფითად მოქმედებს.
• სიმსივნეში შეღწევა: წარმატებული იმუნოთერაპიისთვის მნიშვნელოვანია, რომ CAR T უჯრედებმა სოლიდურ სიმსივნეში კიბოს უჯრედებამდე მიაღწიოს და შეაღწიოს. თუმცა ფიზიკურმა ბარიერებმა და უჯრედგარე მატრიქსმა შეიძლება მათი სიმსივნურ ქსოვილში შესვლა გაართულოს.
• CAR T უჯრედების გამძლეობა: სოლიდურ სიმსივნეებში CAR T უჯრედების გამძლეობა და მდგრადი სიმსივნის საწინააღმდეგო მოქმედება შეზღუდულია. სიმსივნის მიკროგარემომ T უჯრედების აქტივაციისა და პროლიფერაციის დათრგუნვით მკურნალობის ეფექტიანობა შეიძლება შეამციროს.
• არასამიზნე ეფექტები და ტოქსიკურობა: სოლიდურ სიმსივნეებში გამოყენებული CAR T-უჯრედული სამიზნეები ჯანმრთელ ქსოვილებშიც შეიძლება დაბალი დონით გამოიხატოს. ამან შეიძლება ჯანმრთელი უჯრედების მიმართ არასასურველი იმუნური რეაქციები და მძიმე ტოქსიკურობა გამოიწვიოს.

ამ სირთულეების დასაძლევად მკვლევრები სხვადასხვა სტრატეგიას ამუშავებენ. მაგალითად, უფრო სპეციფიკური და ეფექტიანი სამიზნე მოლეკულების შერჩევას, სიმსივნის მიკროგარემოს შესაცვლელად იმუნოთერაპიების კომბინაციასა და გენური ინჟინერიის მიდგომებს, რომლებიც CAR T უჯრედების სიმსივნეში ინფილტრაციასა და გამძლეობას ზრდის.