Надежда для детей с нейробластомой высокого риска: CAR T-клеточная терапия и GD2-CART01

Нейробластома — третий по распространённости вид детского рака, обычно представляющий собой агрессивную опухоль нервной ткани. Чаще всего она начинается в надпочечниках и других нервных тканях вдоль симпатической нервной системы. Нейробластома обычно встречается у детей младше 5 лет и составляет примерно 8-10% всех случаев детского рака. В зависимости от размеров и расположения опухоли возможны разные симптомы: вздутие живота, потеря аппетита и веса, боль, проблемы с дыханием, различные неврологические нарушения и анемия. Нейробластому делят на три категории: низкого, промежуточного и высокого риска. В последние годы современные стратегии лечения, в том числе иммунотерапия и таргетные методы, дают новые надежды при этом заболевании.

CAR (Chimeric Antigen Receptor, химерный антигенный рецептор) T-клеточная терапия — передовой метод иммунотерапии рака. У пациента берут собственные T-клетки и с помощью генетической инженерии изменяют их так, чтобы они экспрессировали специальный рецептор (CAR) против раковых клеток. Затем изменённые T-клетки возвращают пациенту; они нацеливаются на раковые клетки и пытаются их уничтожить.

CAR T-клеточная терапия показала обнадёживающие результаты прежде всего при злокачественных заболеваниях крови, например остром лимфобластном лейкозе и диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфоме. Её также исследуют для других типов рака.

Однако у CAR T-клеточной терапии есть потенциальные побочные эффекты, и до сих пор она не получила разрешения на применение при солидных опухолях, возникающих в тканях или органах. К её рискам относятся синдром высвобождения цитокинов (SRS) и неврологические осложнения. Исследователи разрабатывают разные стратегии для повышения эффективности лечения при одновременном уменьшении побочных эффектов.

Новая надежда в лечении нейробластомы

Исследование, опубликованное 6 апреля 2023 года в журнале NEJM, показывает, что CAR T-клеточная терапия может стать потенциальным вариантом лечения солидных опухолей, в том числе нейробластомы. У детей с нейробластомой высокого риска использовали специальную CAR T-клеточную терапию GD2-CART01, нацеленную на GD2. Предлагая новый вариант лечения больным нейробластомой, эта работа представляет важный шаг вперёд.

Что такое GD2 и почему GD2 выбрали мишенью при нейробластоме?

GD2 — тип ганглиозида, называемый дисиалоганглиозидом. Ганглиозиды — сложные молекулы на поверхности клеток, играющие важную роль в межклеточных взаимодействиях. GD2 естественным образом присутствует прежде всего в нервной ткани и клетках периферической нервной системы.

Мишень GD2 выбрали для нейробластомы по нескольким причинам:

1. Высокая экспрессия GD2: На поверхности клеток нейробластомы GD2 экспрессируется в большом количестве. Высокая экспрессия делает GD2 специфической мишенью раковых клеток и усиливает избирательное действие иммунотерапии.

2. Иммуногенные свойства GD2: GD2 обладает иммуногенными свойствами, то есть иммунная система может его распознавать и воздействовать на него. Это свойство повышает активность иммунных клеток против раковых клеток и делает GD2 подходящей мишенью для лечения нейробластомы.

3. Низкая экспрессия в здоровых тканях: В здоровых тканях и клетках GD2 экспрессируется на низком уровне. Это уменьшает риск повреждения здоровых тканей иммунотерапией, нацеленной на GD2.

4. Эффективность, подтверждаемая клиническими данными: Предыдущие исследования показали эффективность иммунотерапии, нацеленной на GD2, особенно у больных нейробластомой. На основании этих данных GD2 считают потенциальной мишенью для лечения этого заболевания.

По этим причинам GD2 выбрали мишенью CAR T-клеточной терапии нейробластомы. Распознавая и уничтожая раковые клетки с помощью CAR T-клеток против GD2, стремятся разработать иммунотерапевтические методы, способные эффективно лечить нейробластому.

Результаты исследования

В клиническом исследовании фазы 1-2 терапию GD2-CART01 получили 27 детей. В части фазы 1 проверили три уровня дозы и не наблюдали дозолимитирующих токсических эффектов. Рекомендованная для фазы 2 доза составила 10 миллионов CAR T-клеток на килограмм. Синдром высвобождения цитокинов (CRS) возник у 74% пациентов, но у 95% из них протекал легко. Только у одного пациента активация специального гена (suidice) обеспечила быстрое устранение GD2-CART01.

Частота ответа на лечение составила 63%: у 9 пациентов зарегистрировали полный, а у 8 — частичный ответ. Среди получавших рекомендованную дозу 3-летняя общая выживаемость и выживаемость без признаков заболевания составили соответственно 60% и 36%.

Таким образом, терапия GD2-CART01 оказалась осуществимой и безопасной при нейробластоме высокого риска. Возникали связанные с лечением токсические эффекты, но активация суицидного гена позволяла контролировать побочные эффекты. Предполагается, что GD2-CART01 может оказывать длительное противоопухолевое действие. Работа представляет важный шаг в изучении возможного применения CAR T-клеточной терапии при солидных опухолях.

*

Почему CAR T-клеточная терапия до сих пор не показала значительных успехов при солидных опухолях?

Есть несколько причин, по которым CAR T-клеточная терапия до сих пор не продемонстрировала значительных успехов при солидных опухолях:

• Выбор мишени: Успех CAR T-клеточной терапии зависит от правильного выбора молекул-мишеней, специфичных для раковых клеток. При злокачественных заболеваниях крови существуют специфические широко экспрессируемые мишени, например CD19. При солидных опухолях мишени обычно менее специфичны и неоднородны, что затрудняет избирательное воздействие на раковые клетки.
• Микроокружение опухоли: Солидные опухоли имеют сложную структуру, включающую раковые, иммунные и другие типы клеток. Микроокружение может содержать иммуносупрессивные факторы, ограничивающие успех иммунотерапии. Эти факторы снижают проникновение CAR T-клеток в опухоль и их активность, отрицательно влияя на результат лечения.
• Проникновение в опухоль: Для успешной иммунотерапии важно, чтобы CAR T-клетки могли достигать раковых клеток солидных опухолей и проникать к ним. Однако физические барьеры опухоли и внеклеточный матрикс могут затруднять попадание CAR T-клеток в опухолевую ткань.
• Устойчивость CAR T-клеток: При солидных опухолях ограничены устойчивость CAR T-клеток и их способность поддерживать постоянное противоопухолевое действие. Подавляя активацию и пролиферацию T-клеток, микроокружение опухоли может снижать эффективность лечения.
• Воздействие вне мишени и токсичность: Мишени CAR T-клеток, используемые при солидных опухолях, могут в небольшом количестве экспрессироваться и в здоровых тканях. Это способно вызывать нежелательные иммунные реакции против здоровых клеток и серьёзную токсичность.

Исследователи разрабатывают разные стратегии преодоления этих трудностей. Среди примеров — выбор более специфичных и эффективных молекул-мишеней, сочетание иммунотерапевтических методов для изменения микроокружения опухоли и подходы генетической инженерии, повышающие проникновение CAR T-клеток в опухоль и их устойчивость.