Yüksək riskli neyroblastomalı uşaqlar üçün ümid: CAR T-hüceyrə müalicəsi və GD2-CART01

Neyroblastoma uşaqlıq çağı xərçənglərinin ən çox rast gəlinən üçüncü növüdür və adətən sinir toxumasından inkişaf edən aqressiv şişdir. Əksər hallarda böyrəküstü vəzilərdə və simpatik sinir sistemi boyunca yerləşən digər sinir toxumalarında başlayır. Neyroblastoma adətən 5 yaşdan kiçik uşaqlarda görülür və bütün uşaq xərçənglərinin təxminən 8-10%-nu təşkil edir. Şişin ölçüsündən və yerləşməsindən asılı olaraq qarında şişkinlik, iştahasızlıq-çəki itkisi, ağrı, tənəffüs problemləri, müxtəlif nevroloji problemlər və anemiya kimi fərqli əlamətlərə səbəb ola bilər. Neyroblastoma aşağı, orta və yüksək riskli olmaqla üç kateqoriyaya ayrılır. Son illərdə immunoterapiyalar və hədəfli müalicələr kimi inkişaf etmiş müalicə strategiyaları neyroblastoma üçün yeni ümidlər yaradır.

CAR (Chimeric Antigen Receptor) T-hüceyrə müalicəsi xərçəngdə istifadə olunan qabaqcıl immunoterapiya üsuludur. Bu üsulda xəstənin öz T hüceyrələri götürülür və gen mühəndisliyi vasitəsilə xərçəng hüceyrələrinə qarşı xüsusi reseptor (CAR) ifadə edəcək şəkildə dəyişdirilir. Sonra bu dəyişdirilmiş T hüceyrələri xəstəyə qaytarılır və xərçəng hüceyrələrini hədəfləyib məhv etməyə çalışır.

CAR T-hüceyrə müalicəsi xüsusilə qan xərçənglərində (məsələn, kəskin limfoblastik leykoz və diffuz iri B-hüceyrəli limfoma) ümidverici nəticələr göstərib. Bu müalicə digər xərçəng növləri üçün də araşdırılır.

Lakin CAR T-hüceyrə müalicəsinin bəzi potensial yan təsirləri də var və solid (toxuma və ya orqan mənşəli) xərçənglərdə indiyədək istifadə təsdiqi almayıb. CAR T-hüceyrə müalicəsinin riskləri arasında sitokin ifrazı sindromu (SRS) və nevroloji ağırlaşmalar yer alır. Tədqiqatçılar müalicənin effektivliyini artırarkən yan təsirləri azaltmaq üçün müxtəlif strategiyalar hazırlamağa çalışırlar.

Neyroblastomanın müalicəsi üçün yeni ümid

6 aprel 2023-cü ildə NEJM jurnalında dərc olunmuş tədqiqat CAR T-hüceyrə müalicəsinin neyroblastoma kimi solid şişlərin müalicəsində potensial seçim ola biləcəyini göstərir. Yüksək riskli neyroblastomalı uşaqlarda GD2-ni hədəfləyən GD2-CART01 adlı xüsusi CAR T-hüceyrə müalicəsi tətbiq olunub. Bu tədqiqat neyroblastomalı xəstələrə yeni müalicə seçimi təqdim etməklə mühüm addım atır.

GD2 nədir? Neyroblastoma üçün niyə GD2 hədəfi seçilib?

GD2 disialoqanqliozid adlanan qanqliozid növüdür. Qanqliozidlər hüceyrə səthində olan və hüceyrələrarası qarşılıqlı təsirlərdə mühüm rol oynayan mürəkkəb molekullardır. GD2 xüsusilə sinir toxumasında və periferik sinir sistemi hüceyrələrində təbii şəkildə mövcuddur.

Neyroblastoma üçün GD2 hədəfinin seçilməsinin bir neçə səbəbi var:

1. GD2-nin yüksək ekspressiyası: Neyroblastoma hüceyrələrinin səthində GD2 yüksək səviyyədə ifadə olunur. Bu yüksək ekspressiya GD2-ni xərçəng hüceyrələrinə xas hədəfə çevirərək immunoterapiyaların seçici təsirini artırır.

2. GD2-nin immunogen xüsusiyyətləri: GD2 immunogen xüsusiyyətlərə malikdir, yəni immun sistemi tərəfindən tanına və hədəfə alına bilər. Bu xüsusiyyət immun hüceyrələrinin xərçəng hüceyrələrinə qarşı effektivliyini artırır və GD2-ni neyroblastomanın müalicəsində istifadə üçün uyğun hədəfə çevirir.

3. Sağlam toxumalarda aşağı ekspressiya: GD2 sağlam toxuma və hüceyrələrdə aşağı səviyyədə ifadə olunur. Bu, GD2-ni hədəfləyən immunoterapiyaların sağlam toxumalara zərər vermə riskini azaldır.

4. Klinik məlumatlara əsaslanan effektivlik: Əvvəlki tədqiqatlar GD2-ni hədəfləyən immunoterapiyaların xüsusilə neyroblastoma xəstələrində təsirli olduğunu göstərib. Bu məlumatlara əsasən, GD2-nin neyroblastomanın müalicəsində istifadə üçün potensial hədəf olduğu düşünülür.

Bu səbəblərə görə GD2 neyroblastoma üçün CAR T-hüceyrə müalicəsində hədəf olaraq seçilib. GD2-ni hədəfləyən CAR T-hüceyrələri xərçəng hüceyrələrini tanıyıb məhv etməklə neyroblastomanın müalicəsində təsirli ola biləcək immunoterapiyaların hazırlanmasına yönəlib.

Tədqiqatın nəticələri

Faza 1-2 klinik tədqiqatda 27 uşağa GD2-CART01 müalicəsi tətbiq edilib. Tədqiqatın faza 1 hissəsində üç doza səviyyəsi sınaqdan keçirilib və dozanı məhdudlaşdıran toksik təsirlər müşahidə olunmayıb. Faza 2 üçün tövsiyə olunan doza hər kiloqram üçün 10 milyon CAR T-hüceyrəsi olaraq müəyyən edilib. Xəstələrin 74%-də sitokin ifrazı sindromu (CRS) görülüb, lakin bu hal xəstələrin 95%-də yüngül olub. Yalnız bir xəstədə xüsusi gen (suidice geni) aktivləşdirilərək GD2-CART01-in sürətlə aradan qaldırılması təmin edilib.

Müalicəyə cavab nisbəti 63% olaraq müəyyən edilib; 9 xəstədə tam, 8 xəstədə isə qismən cavab əldə olunub. Tövsiyə olunan dozanı alan xəstələrdə 3 illik ümumi sağqalma və xəstəliksiz sağqalma müvafiq olaraq 60% və 36% hesablanıb.

Nəticə olaraq, GD2-CART01 müalicəsi yüksək riskli neyroblastomanın müalicəsində tətbiq edilə bilən və təhlükəsiz hesab olunub. Müalicəyə bağlı toksik təsirlər yaranıb, lakin intihar geninin aktivləşdirilməsi yan təsirləri nəzarət altına alıb. GD2-CART01-in davamlı şişəleyhinə təsir göstərə biləcəyi düşünülür. Bu tədqiqat CAR T-hüceyrə müalicəsinin solid şişlərdə potensial tətbiqlərinin araşdırılması baxımından mühüm addımdır.

*

CAR T-hüceyrə müalicəsi niyə indiyədək solid xərçənglərdə əhəmiyyətli uğur göstərməyib?

CAR T-hüceyrə müalicəsinin indiyədək solid xərçənglərdə əhəmiyyətli uğur göstərməməsinin bir neçə səbəbi var:

• Hədəf seçimi: CAR T-hüceyrə müalicəsinin uğuru xərçəng hüceyrələrinə xas hədəf molekulların düzgün seçilməsindən asılıdır. Qan xərçənglərində CD19 kimi spesifik və geniş ifadə olunan hədəflər var. Bununla belə, solid şişlərdə hədəflər adətən daha az spesifik və heterogendir; bu da xərçəng hüceyrələrini seçici şəkildə hədəfləməyi çətinləşdirir.
• Şiş mikromühiti: Solid şişlər xərçəng hüceyrələrini, immun hüceyrələrini və digər hüceyrə növlərini ehtiva edən mürəkkəb quruluşa malikdir. Şiş mikromühitində immunoterapiyaların uğurunu məhdudlaşdıran immunosupressiv amillər ola bilər. CAR T hüceyrələrinin şişə infiltrasiyasını və effektivliyini azaldan bu amillər müalicənin uğuruna mənfi təsir göstərir.
• Şişə nüfuz etmə: CAR T-hüceyrələrinin solid şişlərdə xərçəng hüceyrələrinə çata və nüfuz edə bilməsi uğurlu immunoterapiya üçün vacibdir. Lakin şişlərin fiziki maneələri və hüceyrəxarici matriks CAR T-hüceyrələrinin şiş toxumasına daxil olmasını çətinləşdirə bilər.
• CAR T-hüceyrələrinin davamlılığı: Solid şişlərdə CAR T-hüceyrələrinin davamlılığı və fasiləsiz şişəleyhinə təsir göstərmə qabiliyyəti məhduddur. Şiş mikromühiti T hüceyrələrinin aktivləşməsini və çoxalmasını basqılayaraq müalicənin effektivliyini azalda bilər.
• Hədəfdənkənar təsirlər və toksiklik: Solid şişlərdə istifadə olunan CAR T-hüceyrə hədəfləri sağlam toxumalarda da aşağı səviyyədə ifadə oluna bilər. Bu, sağlam hüceyrələrə qarşı arzuolunmaz immun reaksiyalara və ciddi toksikliyə səbəb ola bilər.

Tədqiqatçılar bu çətinlikləri aradan qaldırmaq üçün müxtəlif strategiyalar hazırlamağa çalışırlar. Daha spesifik və təsirli hədəf molekulların seçilməsi, şiş mikromühitini dəyişmək üçün immunoterapiyaların birləşdirilməsi, CAR T-hüceyrələrinin şişə infiltrasiyasını və davamlılığını artırmağa yönələn gen mühəndisliyi yanaşmaları bu strategiyalara nümunədir.