Yüksek Riskli Nöroblastomlu Çocuklar İçin Umut: CAR T-Hücre Tedavisi ve GD2-CART01

Nöroblastom, çocukluk çağı kanserlerinin en yaygın üçüncü tipi olup, genellikle sinir dokusundan gelişen agresif bir tümördür. Çoğunlukla böbreküstü bezlerde ve sempatik sinir sistemi boyunca bulunan diğer sinir dokularında başlar. Nöroblastom, genellikle 5 yaşın altındaki çocuklarda görülür ve tüm çocuk kanserlerinin yaklaşık %8-10'unu oluşturur. Tümörün büyüklüğüne ve yerleşimine bağlı olarak karın şişliği, iştahsızlık-kilo kaybı, ağrı, solunum problemleri, çeşitli nörolojik sorunlar ve anemi gibi farklı belirtilere sebep olabilir. Nöroblastom, düşük riskli, orta riskli ve yüksek riskli olmak üzere üç kategoriye ayrılır. Son yıllarda, immünoterapiler ve hedefe yönelik tedaviler gibi gelişmiş tedavi stratejileri, nöroblastom için yeni umutlar sunmaktadır.

CAR (Chimeric Antigen Receptor) T-hücre tedavisi, kanserde kullanılan ileri düzey bir immünoterapi yöntemidir. Bu yöntemde, hastanın kendi T hücreleri alınır ve genetik mühendislik ile kanser hücrelerine karşı özel bir reseptör (CAR) ifade edecek şekilde modifiye edilir. Daha sonra bu modifiye T hücreleri hastaya geri verilir ve kanser hücrelerini hedef alarak yok etmeye çalışır.

CAR T-hücre tedavisi, özellikle kan kanserleri (ör. akut lenfoblastik lösemi ve diffüz büyük B hücreli lenfoma) için umut vadeden sonuçlar göstermiştir. Bu tedavi, diğer kanser türlerine yönelik olarak da araştırılmaktadır.

Ancak, CAR T-hücre tedavisi de bazı potansiyel yan etkilere sahiptir ve solid (doku veya organ kaynaklı) kanserlerde şimdiye kadar kullanım onayı almamıştır. CAR T-hücre tedavisinin riskleri arasında sitokin salınım sendromu (SRS) ve nörolojik komplikasyonlar bulunmaktadır. Araştırmacılar, tedavinin etkinliğini artırırken yan etkileri azaltmaya yönelik çeşitli stratejiler geliştirmeye çalışmaktadır.

Nöroblastom Tedavisi için Yeni Bir Umut

6 Nisan 2023’te NEJM dergisinde yayımlanan bir araştırma, CAR T-hücre tedavisinin nöroblastom gibi solid tümörlerin tedavisinde potansiyel bir seçenek olabileceğini gösteriyor. Yüksek riskli nöroblastomlu çocuklarda GD2-CART01 adı verilen, GD2'yi hedefleyen özel bir CAR T-hücre tedavisi kullanıldı. Bu çalışma, nöroblastomlu hastalar için yeni bir tedavi seçeneği sunarak önemli bir adım atıyor.

GD2 Nedir? Neden Nöroblastom için GD2 Hedefi Seçildi?

GD2, disialogangliosit olarak adlandırılan bir gangliosit türüdür. Gangliositler, hücre yüzeyinde bulunan ve hücreler arası etkileşimlerde önemli bir rol oynayan kompleks moleküllerdir. GD2, özellikle sinir dokusunda ve periferal sinir sistemi hücrelerinde doğal olarak bulunur.

Nöroblastom için GD2 hedefi seçilmesinin birkaç nedeni vardır:

1. GD2'nin yüksek ekspresyonu: Nöroblastom hücrelerinin yüzeyinde GD2, yüksek düzeyde ifade edilir. Bu yüksek ekspresyon, GD2'yi kanser hücrelerine özgü bir hedef haline getirerek, immünoterapilerin seçici etkisini artırır.

2. GD2'nin immünojenik özellikleri: GD2, immünojenik özelliklere sahiptir, yani bağışıklık sistemi tarafından tanınabilir ve hedef alınabilir. Bu özellik, bağışıklık hücrelerinin kanser hücrelerine yönelik etkinliğini artırır ve GD2'yi nöroblastom tedavisinde kullanılması için uygun bir hedef kılar.

3. Sağlıklı dokularda düşük ekspresyon: GD2, sağlıklı dokularda ve hücrelerde düşük düzeyde ifade edilir. Bu durum, GD2'yi hedefleyen immünoterapilerin sağlıklı dokulara zarar verme riskini azaltır.

4. Klinik verilere dayalı etkinlik: Daha önce yapılan çalışmalar, GD2'yi hedefleyen immünoterapilerin, özellikle nöroblastoma hastalarında etkili olduğunu göstermiştir. Bu verilere dayanarak, GD2'nin nöroblastom tedavisinde kullanılması için potansiyel bir hedef olduğu düşünülmektedir.

Bu nedenlerle, GD2, nöroblastom için CAR T-hücre tedavisinde bir hedef olarak seçilmiştir. GD2'yi hedefleyen CAR T-hücreler, kanser hücrelerini tanıyarak ve yok ederek nöroblastom tedavisinde etkili olabilecek immünoterapiler geliştirmeyi amaçlamaktadır.

Çalışmanın Sonuçları

Faz 1-2 klinik çalışmada, 27 çocukta GD2-CART01 tedavisi uygulandı. Çalışmanın faz 1 kısmında, üç doz seviyesi test edildi ve doz sınırlayıcı toksik etkiler gözlenmedi. Faz 2 için önerilen doz, kilogram başına 10 milyon CAR T-hücresi olarak belirlendi. Hastaların %74'ünde sitokin salınım sendromu (CRS) görüldü, ancak bu durum hastaların %95'inde hafifti. Sadece bir hastada, özel bir gen (suidice geni) etkinleştirilerek GD2-CART01'in hızlı bir şekilde elimine edilmesi sağlandı.

Tedaviye yanıt oranı %63 olarak belirlendi; 9 hasta tam yanıt gösterirken, 8 hastada kısmi yanıt elde edildi. Önerilen dozu alan hastalar arasında, 3 yıllık genel sağkalım ve hastalıksız sağkalım sırasıyla %60 ve %36 olarak hesaplandı.

Sonuç olarak, GD2-CART01 tedavisi, yüksek riskli nöroblastom tedavisinde uygulanabilir ve güvenli bulunmuştur. Tedavi ile ilişkili toksik etkiler gelişmiştir, ancak intihar geninin etkinleştirilmesi yan etkileri kontrol altına almıştır. GD2-CART01'in sürekli bir antitümör etkisi olabileceği düşünülmektedir. Bu çalışma, CAR T-hücre tedavisinin katı tümörlerdeki potansiyel uygulamalarını araştırmak adına önemli bir adımdır.

*

CAR T-hücre Tedavisi Neden Solid Kanserlerde Şimdiye Kadar Anlamlı Başarı Gösteremedi?

CAR T-hücre tedavisinin solid kanserlerde şimdiye kadar anlamlı başarı göstermemesinin birkaç nedeni bulunmaktadır:

• Hedef seçimi: CAR T-hücre tedavisinin başarısı, kanser hücrelerine özgü hedef moleküllerin doğru seçimine bağlıdır. Kan kanserlerinde, CD19 gibi spesifik ve yaygın olarak ifade edilen hedefler bulunmaktadır. Bununla birlikte, solid tümörlerdeki hedefler genellikle daha az spesifik ve heterojendir, bu da seçici olarak kanser hücrelerini hedef almanın zorluğunu artırır.
• Tümör mikroçevresi: Solid tümörler, kanser hücreleri, bağışıklık hücreleri ve diğer hücre tipleri içeren karmaşık bir yapıya sahiptir. Tümör mikroçevresi, immünoterapilerin başarısını sınırlayan immunosupresif faktörler içerebilir. CAR T hücrelerinin tümör içine infiltrasyonunu ve etkinliğini azaltan bu faktörler, tedavinin başarısını olumsuz yönde etkiler.
• Tümöre nüfuz etme: CAR T-hücrelerinin, solid tümörlerde kanser hücrelerine ulaşabilmesi ve nüfuz edebilmesi, başarılı bir immünoterapi için önemlidir. Ancak tümörlerin fiziksel bariyerleri ve ekstrasellüler matriks, CAR T-hücrelerinin tümör dokusuna girmesini zorlaştırabilir.
• CAR T-hücre dayanıklılığı: Solid tümörlerde, CAR T-hücrelerinin dayanıklılığı ve sürekli antitümör etki gösterme yeteneği sınırlıdır. Tümör mikroçevresi, T hücrelerinin aktivasyonunu ve proliferasyonunu baskılayarak, tedavinin etkinliğini azaltabilir.
• Off-target etkiler ve toksisite: Solid tümörlerde kullanılan CAR T-hücre hedefleri, sağlıklı dokularda da düşük seviyelerde ifade edilebilir. Bu durum, sağlıklı hücrelere yönelik istenmeyen immün reaksiyonlara ve ciddi toksisiteye yol açabilir.

Araştırmacılar bu zorlukların üstesinden gelmek için çeşitli stratejiler geliştirmeye çalışmaktadır. Örneğin, daha spesifik ve etkili hedef moleküllerin seçimi, tümör mikroçevresini modifiye etmek için immünoterapilerin kombinasyonu ve CAR T-hücrelerin tümör infiltrasyonunu ve dayanıklılığını artırmaya yönelik genetik mühendislik yaklaşımları bu stratejilere örnek olarak verilebilir.