امیدی برای کودکان مبتلا به نوروبلاستوم پرخطر: درمان با سلول‌های CAR T و GD2-CART01
در این مقاله
نوروبلاستوم سومین نوع شایع سرطان دوران کودکی و معمولا توموری تهاجمی است که از بافت عصبی منشأ می‌گیرد. بیشتر در غدد فوق‌کلیوی و سایر بافت‌های عصبی واقع در امتداد دستگاه عصبی سمپاتیک آغاز می‌شود. نوروبلاستوم معمولا در کودکان زیر 5 سال دیده می‌شود و حدود 8-10% همه سرطان‌های کودکان را تشکیل می‌دهد. بسته به اندازه و محل تومور، می‌تواند نشانه‌های گوناگونی مانند تورم شکم، بی‌اشتهایی و کاهش وزن، درد، مشکلات تنفسی، اختلالات مختلف عصبی و کم‌خونی ایجاد کند. نوروبلاستوم به سه دسته کم‌خطر، با خطر متوسط و پرخطر تقسیم می‌شود. در سال‌های اخیر، راهبردهای درمانی پیشرفته مانند ایمنی‌درمانی و درمان‌های هدفمند، امیدهای تازه‌ای برای نوروبلاستوم فراهم کرده‌اند.
درمان با سلول‌های CAR (Chimeric Antigen Receptor) T، روشی پیشرفته از ایمنی‌درمانی مورد استفاده در سرطان است. در این روش، سلول‌های T خود بیمار گرفته و با مهندسی ژنتیک طوری اصلاح می‌شوند که گیرنده‌ای ویژه (CAR) علیه سلول‌های سرطانی بیان کنند. سپس این سلول‌های T اصلاح‌شده به بیمار بازگردانده می‌شوند و تلاش می‌کنند با هدف گرفتن سلول‌های سرطانی، آنها را از بین ببرند.
درمان با سلول‌های CAR T به‌ویژه در سرطان‌های خون، مانند لوسمی لنفوبلاستیک حاد و لنفوم منتشر سلول بزرگ B، نتایج امیدوارکننده‌ای نشان داده است. این درمان برای انواع دیگر سرطان نیز در حال بررسی است.
با این حال، درمان با سلول‌های CAR T نیز عوارض جانبی بالقوه‌ای دارد و تاکنون برای استفاده در سرطان‌های جامد، یعنی سرطان‌هایی که از بافت یا اندام منشأ می‌گیرند، تأییدیه نگرفته است. از خطرهای درمان با سلول‌های CAR T می‌توان به سندرم آزادسازی سیتوکین (SRS) و عوارض عصبی اشاره کرد. پژوهشگران می‌کوشند راهبردهای گوناگونی برای افزایش اثربخشی درمان و کاهش عوارض جانبی آن ایجاد کنند.
امیدی تازه برای درمان نوروبلاستوم
در 6 آوریل 2023، در مجله NEJM پژوهشی منتشر شد که نشان می‌دهد درمان با سلول‌های CAR T می‌تواند گزینه‌ای بالقوه برای درمان تومورهای جامدی مانند نوروبلاستوم باشد. در کودکان مبتلا به نوروبلاستوم پرخطر، نوع ویژه‌ای از درمان با سلول‌های CAR T به نام GD2-CART01 به کار رفت که GD2 را هدف می‌گیرد. این مطالعه با ارائه گزینه درمانی تازه‌ای برای بیماران مبتلا به نوروبلاستوم، گامی مهم برمی‌دارد.
GD2 چیست؟ چرا GD2 به‌عنوان هدفی برای نوروبلاستوم انتخاب شد؟
GD2 نوعی گانگلیوزید است که دی‌سیالوگانگلیوزید نامیده می‌شود. گانگلیوزیدها مولکول‌های پیچیده‌ای هستند که روی سطح سلول قرار دارند و در تعاملات میان سلول‌ها نقشی مهم ایفا می‌کنند. GD2 به‌طور طبیعی به‌ویژه در بافت عصبی و سلول‌های دستگاه عصبی محیطی وجود دارد.
انتخاب GD2 به‌عنوان هدفی برای نوروبلاستوم چند دلیل دارد:
-
بیان بالای GD2: روی سطح سلول‌های نوروبلاستوم، GD2 به مقدار زیادی بیان می‌شود. این بیان بالا، GD2 را به هدفی اختصاصی برای سلول‌های سرطانی تبدیل می‌کند و اثر انتخابی ایمنی‌درمانی‌ها را افزایش می‌دهد.
-
ویژگی‌های ایمنی‌زایی GD2: GD2 دارای ویژگی‌های ایمنی‌زایی است، یعنی دستگاه ایمنی می‌تواند آن را شناسایی و هدف‌گیری کند. این ویژگی، فعالیت سلول‌های ایمنی علیه سلول‌های سرطانی را افزایش می‌دهد و GD2 را به هدفی مناسب برای استفاده در درمان نوروبلاستوم تبدیل می‌کند.
-
بیان کم در بافت‌های سالم: GD2 در بافت‌ها و سلول‌های سالم به مقدار کمی بیان می‌شود. این وضعیت، خطر آسیب به بافت‌های سالم در اثر ایمنی‌درمانی‌هایی را که GD2 را هدف می‌گیرند کاهش می‌دهد.
-
اثربخشی مبتنی بر داده‌های بالینی: مطالعات پیشین نشان داده‌اند ایمنی‌درمانی‌هایی که GD2 را هدف می‌گیرند، به‌ویژه در بیماران مبتلا به نوروبلاستوم مؤثرند. بر اساس این داده‌ها، GD2 هدفی بالقوه برای استفاده در درمان نوروبلاستوم در نظر گرفته می‌شود.
به این دلایل، GD2 به‌عنوان هدفی در درمان نوروبلاستوم با سلول‌های CAR T انتخاب شده است. سلول‌های CAR T هدف‌گیرنده GD2، با شناسایی و نابودی سلول‌های سرطانی، در راستای ایجاد ایمنی‌درمانی‌هایی به کار می‌روند که ممکن است در درمان نوروبلاستوم مؤثر باشند.
نتایج مطالعه
در کارآزمایی بالینی فاز 1-2، درمان GD2-CART01 برای 27 کودک انجام شد. در بخش فاز 1 مطالعه، سه سطح دوز آزمایش شد و اثر سمی محدودکننده دوز مشاهده نشد. دوز پیشنهادی برای فاز 2، 10 میلیون سلول CAR T به ازای هر کیلوگرم تعیین شد. در 74% بیماران سندرم آزادسازی سیتوکین (CRS) دیده شد، اما این وضعیت در 95% بیماران خفیف بود. تنها در یک بیمار، با فعال کردن ژنی ویژه (ژن suidice)، حذف سریع GD2-CART01 امکان‌پذیر شد.
میزان پاسخ به درمان 63% تعیین شد؛ 9 بیمار پاسخ کامل نشان دادند و در 8 بیمار پاسخ نسبی به دست آمد. در میان بیمارانی که دوز پیشنهادی را دریافت کردند، بقای کلی و بقای بدون بیماری در 3 سال به‌ترتیب 60% و 36% محاسبه شد.
نکته: ژن خودکشی (suicide gene)، ساختاری ژنتیکی است که به‌عنوان اقدام ایمنی در ژن‌درمانی طراحی شده و امکان مرگ کنترل‌شده سلول‌ها را فراهم می‌کند. ژن‌های خودکشی معمولا در درمان‌های مبتنی بر ویرایش ژن و ایمنی‌درمانی‌ها، به‌ویژه درمان با سلول‌های CAR T، استفاده می‌شوند. این ژن‌ها با جلوگیری از فعال شدن یا تکثیر ناخواسته سلول‌ها، به کنترل عوارض جانبی یا سمیت‌های احتمالی درمان کمک می‌کنند. روش «کاسپاز-9 القاشونده» (iCasp9)، که یکی از سامانه‌های ژن خودکشی است، مولکولی را فعال می‌کند که می‌تواند موجب مرگ سلول شود. در این سامانه، آنزیم کاسپاز-9 ادغام‌شده در سلول، هنگامی که با دارویی مشخص تحریک شود فعال می‌شود و به مرگ برنامه‌ریزی‌شده سلول (آپوپتوز) می‌انجامد. در درمان با سلول‌های CAR T، ژن‌های خودکشی برای جلوگیری از عوارض ناشی از اثرات سمی سلول‌ها به کار می‌روند. به‌ویژه زمانی که عوارضی مانند سندرم شدید آزادسازی سیتوکین (CRS) یا اثرات خارج از هدف رخ دهد، سامانه ژن خودکشی وارد عمل می‌شود و نابودی سریع و کنترل‌شده سلول‌های CAR T را امکان‌پذیر می‌کند. این موضوع برای ایمنی بیمار و موفقیت کلی درمان اهمیت دارد.
در نتیجه، درمان GD2-CART01 برای درمان نوروبلاستوم پرخطر، عملی و ایمن شناخته شد. اثرات سمی مرتبط با درمان ایجاد شد، اما فعال کردن ژن خودکشی، عوارض جانبی را تحت کنترل درآورد. تصور می‌شود GD2-CART01 بتواند اثر ضدتوموری مداومی داشته باشد. این مطالعه گامی مهم در بررسی کاربردهای بالقوه درمان با سلول‌های CAR T در تومورهای جامد است.
*
چرا درمان با سلول‌های CAR T تاکنون در سرطان‌های جامد موفقیت چشمگیری نداشته است؟
دلایل متعددی وجود دارد که چرا درمان با سلول‌های CAR T تاکنون در سرطان‌های جامد موفقیت چشمگیری نشان نداده است:
- انتخاب هدف: موفقیت درمان با سلول‌های CAR T به انتخاب درست مولکول‌های هدف اختصاصی سلول‌های سرطانی وابسته است. در سرطان‌های خون، اهدافی اختصاصی با بیان گسترده، مانند CD19، وجود دارند. با این حال، اهداف در تومورهای جامد معمولا اختصاصیت کمتری دارند و ناهمگون‌اند و این موضوع، دشواری هدف گرفتن انتخابی سلول‌های سرطانی را افزایش می‌دهد.
- ریزمحیط تومور: تومورهای جامد ساختاری پیچیده شامل سلول‌های سرطانی، سلول‌های ایمنی و انواع دیگر سلول دارند. ریزمحیط تومور می‌تواند حاوی عوامل سرکوب‌کننده ایمنی باشد که موفقیت ایمنی‌درمانی را محدود می‌کنند. این عوامل با کاهش نفوذ سلول‌های CAR T به درون تومور و کاهش فعالیت آنها، بر موفقیت درمان تأثیر منفی می‌گذارند.
- نفوذ به تومور: توانایی سلول‌های CAR T برای رسیدن به سلول‌های سرطانی و نفوذ به درون تومورهای جامد، برای ایمنی‌درمانی موفق اهمیت دارد. اما موانع فیزیکی تومورها و ماتریکس خارج‌سلولی می‌توانند ورود سلول‌های CAR T به بافت تومور را دشوار کنند.
- ماندگاری سلول‌های CAR T: در تومورهای جامد، ماندگاری سلول‌های CAR T و توانایی آنها در ایجاد اثر ضدتوموری مداوم محدود است. ریزمحیط تومور با سرکوب فعال‌سازی و تکثیر سلول‌های T می‌تواند اثربخشی درمان را کاهش دهد.
- اثرات خارج از هدف و سمیت: اهداف سلول‌های CAR T که در تومورهای جامد به کار می‌روند، ممکن است در بافت‌های سالم نیز به مقدار کم بیان شوند. این وضعیت می‌تواند باعث واکنش‌های ایمنی ناخواسته علیه سلول‌های سالم و سمیت شدید شود.
پژوهشگران می‌کوشند راهبردهای گوناگونی برای غلبه بر این چالش‌ها ایجاد کنند. برای مثال، انتخاب مولکول‌های هدف اختصاصی‌تر و مؤثرتر، ترکیب ایمنی‌درمانی‌ها برای تغییر ریزمحیط تومور، و رویکردهای مهندسی ژنتیک برای افزایش نفوذ سلول‌های CAR T به تومور و ماندگاری آنها، از این راهبردها هستند.
منابع
آیا این مقاله برای شما مفید بود؟
بازخورد شما به بهبود محتوای ما کمک می‌کند.
نظرهای خوانندگان
نظر خود را بنویسید
نام و دیدگاه شما فقط پس از تأیید مدیر منتشر می‌شود. نشانی ایمیل شما هرگز به بازدیدکنندگان نمایش داده نمی‌شود.
اولین نظر را شما بنویسید.