Neuer Schwung für die Krebsbehandlung über den programmierten Zelltod (Apoptose)

Das letztliche Ziel der eingesetzten Krebsbehandlungen ist es, die Todesmechanismen der Tumorzellen auszulösen. Die Apoptose (programmierter Zelltod) ist einer dieser Mechanismen. Allerdings werden bei vielen Krebsarten große Mengen an Proteinen produziert, die Apoptose verhindern. Die Umgehung der Apoptose ist eines der 10 grundlegenden Merkmale von Krebs. Diese Proteine werden als Apoptosehemmer (IAP) bezeichnet.

Debio 1143 ist ein oral einnehmbarer Wirkstoffkandidat, der durch Verringerung der Aktivität apoptosehemmender Proteine die Empfindlichkeit von Tumorzellen gegenüber Chemoradiotherapie (gleichzeitiger Chemo- und Strahlentherapie) und Immuntherapie steigert und so die Wirksamkeit der Behandlung erhöht. Detaillierte Untersuchungen zeigen, dass Debio 1143 nicht nur die Apoptose aktiviert, sondern auch die Aktivität antitumoral wirkender T-Lymphozyten steigert und damit eine stärkere Immunantwort unterstützt. In Mausmodellen führte die Kombination von Debio 1143 mit Immuncheckpoint-Hemmern (wie Nivolumab oder anderen anti-PD-L1-Wirkstoffen) zu einer deutlichen Verringerung des Tumorvolumens. Behandlungen mit einer Kombination mehrerer Wirkstoffe erwiesen sich damit als erfolgreicher.

Phase-2-Studie

Debio 1143 hatte in Brust- und Darmkrebsmodellen Wirksamkeit gezeigt. Um seine Wirkung bei Kopf-Hals-Tumoren zu untersuchen, wurden zuvor unbehandelte Patienten einer bestimmten Altersgruppe mit Plattenepithelkarzinomen dieser Region eingeschlossen. Sie wurden in zwei Gruppen eingeteilt: Eine erhielt die Standardbehandlung plus Placebo, die andere zusätzlich Debio 1143. Beide Gruppen erhielten eine hoch dosierte Cisplatin-Chemoradiotherapie.

Die Patientengruppen wurden nach Behandlungsende 24 Monate lang beobachtet. Für die mit Debio 1143 behandelte Gruppe wurden bislang weder das progressionsfreie Überleben noch das Gesamtüberleben berichtet, da mehr als die Hälfte der Patienten weiterhin auf die Behandlung ansprach. Dennoch wird ein statistisch bedeutsamer Unterschied zwischen den Gruppen beschrieben: Debio 1143 erhöhte die antitumorale Wirksamkeit der Standardchemoradiotherapie.

Debio 1143 verbessert bei Hochrisikopatienten die Behandlung durch die Hemmung von Proteinen, die Apoptose verhindern. Gleichzeitig verändert es die Wirksamkeit von hoch dosiertem Cisplatin oder Strahlentherapie nicht, und seine Nebenwirkungen werden als beherrschbar beschrieben. Die klinische Phase-2-Studie ist veröffentlicht. Die Forschenden erklären, dass sie nun in Phase 3 übergehen und dadurch eine neue Behandlungsmöglichkeit ermitteln wollen.

Fazit

Außer bei Kopf-Hals-Krebs wird die Wirksamkeit von Debio 1143 in klinischen Studien auch bei kleinzelligem Lungenkrebs, Magen-Darm-Krebs, platinresistentem Eierstockkrebs, Gebärmutterkrebs, Bauchfellkrebs und anderen soliden Tumoren wie Gebärmutterhalskrebs geprüft. Die veröffentlichten Ergebnisse sind äußerst spannend und vielversprechend. Auch die US-amerikanische Arzneimittelbehörde (FDA) unterstützt und fördert die Forschung in diesem Bereich. Künftige positive Ergebnisse könnten nicht nur die Kombination von Debio 1143 mit Immuncheckpoint-Hemmern, sondern auch mit anderen Immuntherapien ermöglichen und helfen, die bei soliden Tumoren häufige Behandlungsresistenz zu überwinden.