Wann sollte Immuntherapie bei Lungenkrebs im Frühstadium eingesetzt werden?

Profitieren Patienten mit nichtkleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) im Frühstadium davon, die Immuntherapie nach der Operation fortzusetzen?

Leider gibt es darauf keine kurze und eindeutige Antwort.

Seit Oktober 2023 hat die Arzneimittelbehörde der Vereinigten Staaten (FDA) drei Immuntherapien in Kombination mit platinhaltiger Chemotherapie bei operablem NSCLC für die Anwendung sowohl vor der Operation (neoadjuvant) als auch danach (adjuvant) zugelassen: Pembrolizumab (Keytruda), Durvalumab (Imfinzi) und zuletzt Nivolumab (Opdivo).

FDA-Zulassungen bei operablem Lungenkrebs

Für operables nichtkleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC) gibt es insgesamt 6 verschiedene FDA-Therapiezulassungen. Atezolizumab und Pembrolizumab sind als adjuvante Therapie zugelassen, Nivolumab als neoadjuvante Therapie. Pembrolizumab, Durvalumab und Nivolumab sind außerdem für eine perioperative Behandlung zugelassen, also sowohl neoadjuvant als auch adjuvant.

Die klinischen Studien, die zu diesen Zulassungen führten, weisen jedoch einen erheblichen Mangel im Studiendesign auf. Sie konnten nicht unterscheiden, wann die Immuntherapie ihren Nutzen entfaltet: vor der Operation, danach oder in beiden Phasen.

Diese Wissenslücke erschwert onkologische Behandlungsentscheidungen.

FDA-Zulassungen und umstrittene Studiendesigns

Dass die FDA diese drei Immuntherapiekombinationen ohne klare Orientierung zum optimalen Zeitpunkt zugelassen hat, erscheint derzeit bemerkenswert. Hier besteht Regelungsbedarf. Die Studien scheinen so konzipiert zu sein, dass sich die Beiträge der neoadjuvanten und adjuvanten Phasen nicht getrennt bewerten lassen.

Der Beratungsausschuss der FDA für onkologische Arzneimittel benannte diese Lücke auf seiner Sitzung im Juli 2024 ausdrücklich. Er forderte die Hersteller auf, den Einsatz vor und nach der Operation getrennt zu untersuchen.

Trotzdem ließ die FDA einen Monat später Durvalumab für dieses Anwendungsgebiet zu. Ähnliche Zulassungen waren zuvor für Pembrolizumab und Nivolumab erteilt worden. Trotz dieser Zulassungen hat jedoch keine klinische Studie gezeigt, in welcher Phase die Behandlungen wirksamer sind.

Risiken und Nutzen der Immuntherapie: Welche Phase ist wichtiger?

Immuntherapien sind teuer und bergen Nebenwirkungsrisiken. Fehlendes Wissen darüber, wann ihr Nutzen am größten ist, führt für Patienten und Ärzte zu schwierigen Entscheidungen.

In JAMA Network Open wurde am 7. März 2024 eine Metaanalyse veröffentlicht, die bei Patienten mit operablem NSCLC zeigte, dass die Kombination neoadjuvanter und adjuvanter Immuntherapie gegenüber alleiniger neoadjuvanter Immuntherapie weder das ereignisfreie Überleben (HR: 0,90; P = 0,59) noch das Gesamtüberleben (HR: 1,18; P = 0,51) verbesserte.

Dieser Metaanalysenbefund führt zu einer klaren Einschätzung: Die neoadjuvante Phase allein ist „wichtiger als die Kombination aus neoadjuvanter und adjuvanter Phase“. Zugleich stellt sich die Frage: „Übertherapieren wir manche Patienten, indem wir ihnen eine adjuvante Immuntherapie geben?“

In dieser Situation erscheint es angemessen, die adjuvante Therapie bei Patienten zu beenden, die nach neoadjuvanter Chemotherapie und Immuntherapie eine pathologische Komplettremission erreicht haben, da die vorhandenen Daten darauf hindeuten, dass diese Patienten durch die Behandlung höchstwahrscheinlich geheilt sind.

Zukunft und klinische Forschung

Die Empfehlung des FDA-Beratungsausschusses für onkologische Arzneimittel verlangt von Herstellern den Nachweis des Nutzens sowohl der neoadjuvanten als auch der adjuvanten Phase. Dies könnte jedoch die Kosten der Immuntherapieentwicklung erhöhen und neue klinische Studien verzögern.

Allerdings ist es unter den bestehenden Marktbedingungen unwahrscheinlich, dass Unternehmen für bereits verfügbare Immuntherapien in solche teuren und aufwendigen Studien investieren. Stattdessen werden Untersuchungen zur Schließung dieser Wissenslücke von den kooperativen Studiengruppen des National Cancer Institute der Vereinigten Staaten erwartet. Bis ihre Ergebnisse vorliegen, könnten jedoch viele Jahre vergehen.

Fazit: Die ärztliche Entscheidungsfindung

Derzeit müssen Onkologen ohne eindeutige klinische Studienbelege anhand der individuellen Situation jedes Patienten entscheiden.

Bei der Frage, ob eine Immuntherapie nach der Operation nützt, berücksichtigen wir Stadium, Histologie, genetische Mutationen und pathologisches Ansprechen. Auch die Wünsche der Patienten beeinflussen die Entscheidung.

Unsere Patienten haben ein Recht darauf zu wissen, ob zusätzliche Risiken und Kosten durch klinische Ergebnisse gerechtfertigt sind. Wie weit die FDA diese Empfehlungen berücksichtigen wird, wird sich jedoch erst zeigen.

Kommentar

Die unklare Evidenz zum optimalen Zeitpunkt der Immuntherapie bei frühem, operablem nichtkleinzelligem Lungenkarzinom hinterlässt für Patienten und Ärzte eine erhebliche Lücke. Um diese Fragen zu beantworten, werden weitere und umfassendere klinische Studien benötigt. Dies kann jedoch zeitaufwendig und teuer sein.

Bis dahin werden Ärzte versuchen, anhand der vorhandenen Evidenz und der individuellen Situation ihrer Patienten die besten Entscheidungen zu treffen. Dies zeigt erneut, wie entscheidend wissenschaftliche Forschung für die Ausrichtung der klinischen Praxis in der modernen Onkologie ist.