Когда проводить иммунотерапию при ранних стадиях рака лёгкого?

Получают ли пациенты с ранним немелкоклеточным раком лёгкого (НМРЛ) пользу от продолжения иммунотерапии после операции?

К сожалению, короткого и однозначного ответа пока нет.

Начиная с октября 2023 года Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) одобрило три иммунотерапевтических препарата в сочетании с платиносодержащей химиотерапией при операбельном НМРЛ — до операции, то есть неоадъювантно, и после неё, то есть адъювантно: пембролизумаб (Keytruda), дурвалумаб (Imfinzi) и последним — ниволумаб (Opdivo).

Одобрения FDA при операбельном раке лёгкого

Для операбельного НМРЛ FDA выдало в общей сложности 6 разных одобрений. Атезолизумаб и пембролизумаб одобрены как адъювантная терапия, ниволумаб — как неоадъювантная, а пембролизумаб, дурвалумаб и ниволумаб — как периоперационная терапия, объединяющая неоадъювантный и адъювантный этапы.

Однако у исследований, приведших к этим одобрениям, есть серьёзный недостаток дизайна. Они не позволили определить, когда именно пациенты получают пользу от иммунотерапии: до операции, после неё или на обоих этапах.

Этот пробел осложняет выбор лечения онкологами.

Одобрения FDA и спорный дизайн клинических исследований

Сейчас выглядит примечательным, что FDA одобрило эти три комбинации иммунотерапии без чётких рекомендаций по времени применения. Необходимы изменения: по-видимому, дизайн исследований не позволяет оценить отдельный вклад неоадъювантного и адъювантного этапов.

Консультативный комитет FDA по онкологическим препаратам прямо указал на этот недостаток на заседании в июле 2024 года. Комитет потребовал от компаний отдельно оценивать применение иммунотерапии до и после операции.

Тем не менее через месяц FDA одобрило дурвалумаб по этому показанию. Подобные одобрения ранее получили пембролизумаб и ниволумаб. Но ни одно исследование не показало, на каком этапе эти препараты эффективнее.

Риски и польза иммунотерапии: какой этап важнее?

Высокая стоимость и риск побочных эффектов в сочетании с недостатком сведений об оптимальном времени лечения затрудняют решения и для пациентов, и для врачей.

В JAMA Network Open 7 марта 2024 года опубликован метаанализ, в котором у пациентов с операбельным НМРЛ совместное применение неоадъювантной и адъювантной иммунотерапии не улучшало бессобытийную выживаемость (HR: 0,90; P = 0,59) или общую выживаемость (HR: 1,18; P = 0,51) по сравнению с одной неоадъювантной иммунотерапией.

Эти результаты формируют ясное представление, что один неоадъювантный этап «важнее сочетания неоадъювантного и адъювантного этапов». Они также поднимают вопрос: «Не подвергаем ли мы некоторых пациентов избыточному лечению, назначая адъювантную иммунотерапию?»

В таком случае представляется целесообразным прекратить адъювантное лечение у пациентов с полным патоморфологическим ответом после неоадъювантной химиоиммунотерапии, поскольку существующие данные указывают, что такие пациенты, вероятнее всего, уже излечены.

Будущее и клинические исследования

Рекомендация Консультативного комитета FDA по онкологическим препаратам требует от компаний доказать пользу иммунотерапии на обоих этапах. Но это может увеличить стоимость разработки и задержать новые клинические исследования.

Вместе с тем маловероятно, что компании будут вкладывать средства в столь дорогие и длительные исследования уже продающихся иммунотерапевтических препаратов. Ожидается, что этот пробел восполнят кооперативные группы Национального института рака США. Однако результатов таких исследований, возможно, придётся ждать много лет.

Заключение: принятие решений врачами

Сейчас, без окончательных доказательств клинических испытаний, онкологи вынуждены принимать решения с учётом особенностей каждого пациента.

Оценивая пользу иммунотерапии после операции, мы учитываем стадию, гистологию, генетические мутации и патоморфологический ответ. На выбор влияют и предпочтения пациентов.

Наши пациенты имеют право знать, оправданы ли дополнительные риски и расходы клиническими результатами.  Время покажет, насколько FDA будет следовать этим рекомендациям.

Комментарий

Отсутствие чётких доказательств об оптимальном времени иммунотерапии при раннем операбельном НМРЛ создаёт серьёзный пробел для пациентов и врачей. Для ответа на эти вопросы нужны дополнительные, более масштабные клинические исследования, но они могут потребовать много времени и средств.

Пока врачи будут стремиться принимать лучшие решения на основе имеющихся данных и индивидуальной ситуации пациента. Это вновь показывает, насколько важна способность научных исследований направлять клиническую практику в современной онкологии.