Erken Evre Akciğer Kanserinde İmmünoterapinin Zamanlaması Nasıl Olmalı?
Erken evre küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) hastaları, cerrahi sonrası immünoterapiye devam etmekten fayda sağlıyor mu?
Bu soruya kısa ve net bir cevabımız maalesef bulunmuyor.
Ekim 2023'ten itibaren ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), ameliyat edilebilir KHDAK tedavisi için platin içeren kemoterapi ile birlikte kullanılan üç immünoterapiyi hem ameliyat öncesi (neoadjuvan) hem de ameliyat sonrası (adjuvan) kullanılmak üzere onayladı: pembrolizumab (Keytruda), durvalumab (Imfinzi) ve en son olarak nivolumab (Opdivo).
Ameliyat Edilebilir Akciğer Kanserinde FDA Onayları
Ameliyat edilebilir küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) için FDA'dan toplamda 6 farklı tedavi onayı almıştır. Bu onaylar arasında atezolizumab ve pembrolizumab adjuvan tedavi olarak, nivolumab neoadjuvan tedavi olarak, pembrolizumab, durvalumab ve nivolumab ise perioperatif (hem neoadjuvan hem de adjuvan) tedavi olarak onaylanmıştır.
| Etken Madde (Kutu Adı) | Klinik Çalışma | FDA Onay Tarihi | Kullanım Alanı | Çalışma Detayları | Sonuçlar |
| Atezolizumab (Tecentriq) | IMpower010 | 15.10.2021 | Adjuvan onay. PD-L1 ≥ %1, evre II-3A KHDAK hastalarında platin bazlı kemoterapi sonrası. | 1005 hastanın katılımıyla randomize, çok merkezli, açık etiketli. | Olaysız sağkalım süresi (EFS): Ortanca süre atezolizumab kolunda ulaşılmadı; kontrol kolunda 35,3 ay. Kanserin tekrarlama riski %44 azaltıldı. |
| Nivolumab (Opdivo) | CHECKMATE-816 | 04.03.2022 | Neoadjuvan onay. Rezektabl (tümör ≥4 cm veya nod pozitif) KHDAK hastalarında. | Randomize, açık etiketli çalışmaya 358 hasta alındı. | EFS: Nivolumab+kemoterapi kolunda ortanca 31.6 ay, sadece kemoterapi kolunda 20.8 ay. Patolojik tam yanıt oranı %24 (nivolumab+kemoterapi) vs %2.2 (sadece kemoterapi). |
| Pembrolizumab (Keytruda) | KEYNOTE-091 | 27.01.2023 | Adjuvan onay. Evre IB, II veya IIIA KHDAK hastalarında. | 1177 hastanın katılımıyla randomize, üçlü kör, plasebo kontrollü. | EFS: Pembrolizumab kolunda ortanca 58,7 ay, plasebo kolunda 34,9 ay. |
| Pembrolizumab (Keytruda) | KEYNOTE-671 | 16.10.2023 | Perioperatif onay. Rezektabl (tümör ≥4 cm veya nod pozitif) KHDAK hastalarında. | 797 hastanın katılımıyla randomize, çift kör, plasebo-kontrollü. | Genel sağkalım ve EFS: Pembrolizumab kolunda ortanca süreler henüz ulaşılmadı, plasebo kolunda EFS 17 ay. Kanserin ilerlemesi, tekrarı veya yaşam kaybı riski %42 azaltıldı. |
| Durvalumab (Imfinzi) | AEGEAN | 15.08.2024 | Perioperatif onay. Rezektabl (tümör ≥4 cm ve/veya nod pozitif) KHDAK hastalarında. | 802 hastanın katılımıyla randomize, çift kör, plasebo-kontrollü. | Ortanca EFS durvalumab kolunda ulaşılamadı, plasebo kolunda ise 25.9 ay. Kanserin ilerlemesi, tekrarı veya yaşam kaybı riski %32 azaltıldı. pCR oranları %17'ye karşı %4.3. |
| Nivolumab (Opdivo) | CHECKMATE-77T | 03.10.2024 | Perioperatif onay. Rezektabl (tümör ≥4 cm ve/veya nod pozitif) KHDAK hastalarında. | 461 hastanın katılımıyla randomize, çift kör, plasebo-kontrollü. | Ortanca EFS durvalumab kolunda ulaşılamadı, plasebo kolunda ise 18.4 ay. Kanserin ilerlemesi veya tekrarı riski %42 azaltıldı. Ortanca 25.4 aylık takip sonunda nivolumab kolunda hastalıksız sağkalım oranı %70.2 iken, sadece kemoterapi verilen hastalarda ise bu oran %50 idi. |
Ancak bu onaylara yol açan klinik çalışmaların ciddi bir tasarım eksikliği bulunuyor. Bu çalışmalar, immünoterapinin faydasının hastalara ne zaman sağlandığını — ameliyat öncesinde mi, sonrasında mı, yoksa her iki dönemde mi — ayırt etmeyi başaramadı.
Bu eksiklik, onkologların tedavi kararlarını zorlaştırmaktadır.
FDA Onayları ve Tartışmalı Klinik Çalışma Tasarımları
FDA’nın bu üç immünoterapi kombinasyonunu net bir zamanlama rehberi olmaksızın onaylaması şu an için ilginç gözükmekte. Bu konuda bir düzenlemeye ihtiyaç var. bu çalışmalar neoadjuvan ve adjuvan fazların katkısını değerlendiremeyecek şekilde tasarlandığını gözüküyor.
FDA’nın Onkolojik İlaçlar Danışma Komitesi, Temmuz 2024’te yaptığı toplantıda bu eksikliği açıkça dile getirdi. Komite, ilaç şirketlerinden immünoterapinin ameliyat öncesi ve sonrası kullanımını ayrı ayrı değerlendirmelerini talep etti.
Buna rağmen, bir ay sonra FDA durvalumabı bu endikasyon için onayladı. Daha önce pembrolizumab ve nivolumab için de benzer onaylar verilmişti. Ancak bu onaylara rağmen, hiçbir klinik çalışma bu tedavilerin hangi dönemde daha etkili olduğunu göstermedi.
İmmünoterapinin Riskleri ve Faydaları: Hangi Dönem Daha Önemli?
İmmünoterapiler yüksek maliyet ve yan etki riski taşırken, bu tedavilerin ne zaman en faydalı olduğu konusunda eksik bilgi olması, hem hastalar hem de hekimler için zorlayıcı karar süreçlerine yol açıyor.
JAMA Network Open'da 7 Mart 2024’te yayımlanan bir meta-analizde, ameliyat edilebilir KHDAK hastalarında neoadjuvan ve adjuvan immünoterapilerin birlikte kullanımının olaydan arınmış sağkalımı (HR: 0,90; P = 0,59) veya genel sağkalımı (HR: 1,18; P = 0,51) neoadjuvan immünoterapiye kıyasla iyileştirmediği gösterildi.
Bu metaanaliz bulgusu, tek başına neoadjuvan fazın, "neoadjuvan + adjuvan fazdan daha önemli olduğu" konusunda net bir kanı oluşturuyor. Bu durum ayrıca, "bazı hastalara adjuvan immünoterapi vererek gereğinden fazla tedavi ediyor muyuz?" sorusunu gündeme getiriyor.
Bu durumda, neoadjuvan kemoterapi ve immünoterapiden sonra patolojik tam yanıt elde eden hastalarda adjuvan tedaviyi kesmenin uygun gözüküyor, çünkü mevcut veriler bu hastaların büyük olasılıkla tedaviyle iyileştiğini gösteriyor.
Gelecek ve Klinik Araştırmalar
FDA’nın Onkolojik İlaçlar Danışma Komitesi'nin önerisi, ilaç şirketlerinin immünoterapinin hem neoadjuvan hem de adjuvan fazlardaki faydasını kanıtlamasını gerektiriyor. Ancak bu durum, immünoterapi geliştirme sürecinde maliyetlerin artmasına ve yeni klinik araştırmaların gecikmesine yol açabilir.
Bununla birlikte piyasa koşullarındaki mevcut immünoterapiler için şirketlerin bu tür pahalı ve zaman alıcı çalışmalara yatırım yapma olasılığı düşük. Bunun yerine, bu bilgi eksikliğini dolduracak araştırmaların ABD Ulusal Kanser Enstitüsü’nün iş birliği grupları tarafından yürütülmesi bekleniyor. Ancak bu çalışmaların sonuçları için uzun yıllar beklenmesi gerekebilir.
Sonuç: Hekimlerin Karar Verme Süreci
Mevcut durumda, klinik deneylerden gelen kesin kanıtlar olmadan onkologlar, her hastanın bireysel özelliklerine göre karar vermek zorunda.
İmmünoterapinin ameliyat sonrası dönemde faydalı olup olmadığını değerlendirirken, hastalığın evresine, histolojisine, genetik mutasyonlarına ve patolojik yanıtına bakıyoruz. Ayrıca hastaların tercihleri de tedavi kararlarında etkili.
Hastalarımız, üstlendikleri ek risk ve maliyetlerin klinik sonuçlarla haklı çıkarıldığını bilme hakkına sahip. Ancak FDA’nın bu önerilere ne ölçüde uyacağını zaman gösterecek.
Yorum
Erken evre ameliyat edilebilir küçük hücreli dışı akciğer kanserinde immünoterapinin zamanlamasına ilişkin net kanıt eksikliği, hem hastalar hem de doktorlar için büyük bir boşluk yaratıyor. İlerleyen süreçte bu soruları yanıtlamak üzere daha fazla ve daha kapsamlı klinik çalışmalar yapılması gerekiyor. Ancak bu süreç, zaman alıcı ve maliyetli olabilir.
Hekimler, bu süre zarfında mevcut kanıtlara ve bireysel hasta durumlarına dayanarak en iyi kararları vermeye çalışacaklar. Bu, modern onkolojide bilimsel araştırmaların klinik pratiği yönlendirme gücünün ne kadar kritik olduğunu bir kez daha ortaya koyuyor.
1. Zhou Y, Li A, Yu H, et al. Neoadjuvant-Adjuvant vs Neoadjuvant-Only PD-1 and PD-L1 Inhibitors for Patients With Resectable NSCLC: An Indirect Meta-Analysis. JAMA Netw Open. 2024;7(3):e241285. doi:10.1001/jamanetworkopen.2024.1285
2. Neoadjuvant and Adjuvant Treatments for Early Stage Resectable NSCLC: Consensus Recommendations From the International Association for the Study of Lung Cancer
Spicer, Jonathan D. et al. Journal of Thoracic Oncology, Volume 19, Issue 10, 1373 - 1414
3. The Evidence Gap: Immunotherapy Timing in Early-Stage NSCLC? - Medscape - December 23, 2024.
