زمان‌بندی ایمنی‌درمانی در سرطان ریهٔ مرحلهٔ اولیه چگونه باید باشد؟
در این مقاله
آیا بیماران مبتلا به سرطان ریهٔ غیرسلول کوچک (KHDAK) در مرحلهٔ اولیه از ادامهٔ ایمنی‌درمانی پس از جراحی سود می‌برند؟
متأسفانه برای این پرسش پاسخی کوتاه و روشن نداریم.
از اکتبر 2023، سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) سه ایمنی‌درمانی را در ترکیب با شیمی‌درمانی حاوی پلاتین برای درمان KHDAK قابل جراحی، هم پیش از عمل (نئوادجوانت) و هم پس از عمل (ادجوانت)، تأیید کرده است: پمبرولیزوماب (Keytruda)، دوروالوماب (Imfinzi) و در نهایت نیوولوماب (Opdivo).
تأییدهای FDA در سرطان ریهٔ قابل جراحی
در مجموع 6 تأیید درمانی متفاوت از FDA برای سرطان ریهٔ غیرسلول کوچک (KHDAK) قابل جراحی صادر شده است. در میان این تأییدها، آتزولیزوماب و پمبرولیزوماب به‌عنوان درمان ادجوانت، نیوولوماب به‌عنوان درمان نئوادجوانت، و پمبرولیزوماب، دوروالوماب و نیوولوماب به‌عنوان درمان پری‌اپراتیو (هم نئوادجوانت و هم ادجوانت) تأیید شده‌اند.
| مادهٔ مؤثره (نام تجاری) | مطالعهٔ بالینی | تاریخ تأیید FDA | مورد استفاده | جزئیات مطالعه | نتایج |
| آتزولیزوماب (Tecentriq) | IMpower010 | 15.10.2021 | تأیید ادجوانت. در بیماران KHDAK مرحلهٔ II-3A با PD-L1 ≥ 1%، پس از شیمی‌درمانی مبتنی بر پلاتین. | تصادفی‌سازی‌شده، چندمرکزی و برچسب‌باز، با شرکت 1005 بیمار. | بقای بدون رویداد (EFS): میانهٔ مدت در بازوی آتزولیزوماب به دست نیامد؛ در بازوی کنترل 35,3 ماه بود. خطر عود سرطان 44% کاهش یافت. |
| نیوولوماب (Opdivo) | CHECKMATE-816 | 04.03.2022 | تأیید نئوادجوانت. در بیماران KHDAK قابل برداشت (تومور ≥4 cm یا غدد لنفاوی مثبت). | 358 بیمار وارد مطالعهٔ تصادفی‌سازی‌شده و برچسب‌باز شدند. | EFS: میانه در بازوی نیوولوماب+شیمی‌درمانی 31.6 ماه و در بازوی شیمی‌درمانی تنها 20.8 ماه بود. میزان پاسخ کامل پاتولوژیک 24% (نیوولوماب+شیمی‌درمانی) در برابر 2.2% (شیمی‌درمانی تنها) بود. |
| پمبرولیزوماب (Keytruda) | KEYNOTE-091 | 27.01.2023 | تأیید ادجوانت. در بیماران KHDAK مرحلهٔ IB، II یا IIIA. | تصادفی‌سازی‌شده، سه‌سوکور و کنترل‌شده با دارونما، با شرکت 1177 بیمار. | EFS: میانه در بازوی پمبرولیزوماب 58,7 ماه و در بازوی دارونما 34,9 ماه بود. |
| پمبرولیزوماب (Keytruda) | KEYNOTE-671 | 16.10.2023 | تأیید پری‌اپراتیو. در بیماران KHDAK قابل برداشت (تومور ≥4 cm یا غدد لنفاوی مثبت). | تصادفی‌سازی‌شده، دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما، با شرکت 797 بیمار. | بقای کلی و EFS: میانهٔ مدت‌ها در بازوی پمبرولیزوماب هنوز به دست نیامده بود؛ EFS در بازوی دارونما 17 ماه بود. خطر پیشرفت سرطان، عود یا مرگ 42% کاهش یافت. |
| دوروالوماب (Imfinzi) | AEGEAN | 15.08.2024 | تأیید پری‌اپراتیو . در بیماران KHDAK قابل برداشت (تومور ≥4 cm و/یا غدد لنفاوی مثبت). | تصادفی‌سازی‌شده، دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما، با شرکت 802 بیمار. | میانهٔ EFS در بازوی دوروالوماب به دست نیامد و در بازوی دارونما 25.9 ماه بود. خطر پیشرفت سرطان، عود یا مرگ 32% کاهش یافت. میزان pCR برابر 17% در مقابل 4.3% بود. |
| نیوولوماب (Opdivo) | CHECKMATE-77T | 03.10.2024 | تأیید پری‌اپراتیو . در بیماران KHDAK قابل برداشت (تومور ≥4 cm و/یا غدد لنفاوی مثبت). | تصادفی‌سازی‌شده، دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما، با شرکت 461 بیمار. | میانهٔ EFS در بازوی دوروالوماب به دست نیامد و در بازوی دارونما 18.4 ماه بود. خطر پیشرفت یا عود سرطان 42% کاهش یافت. پس از میانهٔ پیگیری 25.4 ماه، میزان بقای بدون بیماری در بازوی نیوولوماب 70.2% بود، در حالی که در بیماران دریافت‌کنندهٔ شیمی‌درمانی تنها این میزان 50% بود. |
با این حال، مطالعات بالینی منجر به این تأییدها دارای یک نقص جدی در طراحی هستند. این مطالعات نتوانستند مشخص کنند که ایمنی‌درمانی در چه زمانی به بیماران سود می‌رساند — پیش از عمل، پس از آن یا در هر دو دوره.
این نقص، تصمیم‌گیری درمانی را برای انکولوژیست‌ها دشوار می‌کند.
تأییدهای FDA و طراحی بحث‌برانگیز مطالعات بالینی
تأیید این سه ترکیب ایمنی‌درمانی از سوی FDA، بدون راهنمای روشن برای زمان‌بندی، در حال حاضر جالب به نظر می‌رسد. در این زمینه به ضابطه‌گذاری نیاز است. به نظر می‌رسد این مطالعات به شکلی طراحی شده‌اند که امکان ارزیابی سهم مراحل نئوادجوانت و ادجوانت را نمی‌دهند.
کمیتهٔ مشورتی داروهای انکولوژی FDA در نشست ژوئیهٔ 2024 خود، این نقص را به‌صراحت مطرح کرد. کمیته از شرکت‌های دارویی خواست استفاده از ایمنی‌درمانی پیش از عمل و پس از آن را به‌طور جداگانه ارزیابی کنند.
با وجود این، یک ماه بعد FDA دوروالوماب را برای این اندیکاسیون تأیید کرد. پیش‌تر نیز تأییدهای مشابهی برای پمبرولیزوماب و نیوولوماب صادر شده بود. با وجود این تأییدها، هیچ مطالعهٔ بالینی نشان نداده است که این درمان‌ها در کدام دوره مؤثرتر هستند.
خطرات و فواید ایمنی‌درمانی: کدام دوره مهم‌تر است؟
ایمنی‌درمانی‌ها هزینهٔ بالا و خطر عوارض جانبی دارند؛ از سوی دیگر، کمبود اطلاعات دربارهٔ زمان بیشترین فایدهٔ این درمان‌ها، فرایند تصمیم‌گیری را هم برای بیماران و هم برای پزشکان دشوار می‌کند.
JAMA Network Open در 7 مارس 2024 فراتحلیلی منتشر کرد که در آن، در بیماران KHDAK قابل جراحی، استفادهٔ هم‌زمان از ایمنی‌درمانی‌های نئوادجوانت و ادجوانت در مقایسه با ایمنی‌درمانی نئوادجوانت، بقای بدون رویداد (HR: 0,90; P = 0,59) یا بقای کلی (HR: 1,18; P = 0,51) را بهبود نداد.
این یافتهٔ فراتحلیل، برداشت روشنی ایجاد می‌کند که مرحلهٔ نئوادجوانت به‌تنهایی «از مرحلهٔ نئوادجوانت + ادجوانت مهم‌تر است». همچنین این وضعیت پرسش «آیا با تجویز ایمنی‌درمانی ادجوانت، برخی بیماران را بیش از حد لازم درمان می‌کنیم؟» را مطرح می‌کند.
در این شرایط، قطع درمان ادجوانت در بیمارانی که پس از شیمی‌درمانی و ایمنی‌درمانی نئوادجوانت به پاسخ کامل پاتولوژیک رسیده‌اند، مناسب به نظر می‌رسد، زیرا داده‌های موجود نشان می‌دهند که این بیماران به احتمال زیاد با درمان بهبود یافته‌اند.
آینده و پژوهش‌های بالینی
پیشنهاد کمیتهٔ مشورتی داروهای انکولوژی FDA ایجاب می‌کند که شرکت‌های دارویی سود ایمنی‌درمانی را در هر دو مرحلهٔ نئوادجوانت و ادجوانت اثبات کنند. با این حال، این امر ممکن است هزینه‌های فرایند توسعهٔ ایمنی‌درمانی را افزایش دهد و مطالعات بالینی جدید را به تأخیر بیندازد.
با این حال، بعید است شرکت‌ها برای ایمنی‌درمانی‌های موجود در بازار در چنین مطالعات پرهزینه و زمان‌بری سرمایه‌گذاری کنند. در عوض، انتظار می‌رود پژوهش‌هایی که این خلأ دانشی را پر می‌کنند، توسط گروه‌های همکاری مؤسسهٔ ملی سرطان ایالات متحده انجام شوند. اما ممکن است برای نتایج این مطالعات به سال‌ها انتظار نیاز باشد.
نتیجه‌گیری: فرایند تصمیم‌گیری پزشکان
در وضعیت کنونی، انکولوژیست‌ها بدون شواهد قطعی از کارآزمایی‌های بالینی، ناچارند بر اساس ویژگی‌های فردی هر بیمار تصمیم بگیرند.
هنگام ارزیابی سودمندی ایمنی‌درمانی در دورهٔ پس از عمل، مرحلهٔ بیماری، بافت‌شناسی، جهش‌های ژنتیکی و پاسخ پاتولوژیک را در نظر می‌گیریم. همچنین ترجیحات بیماران در تصمیم‌های درمانی مؤثر است.
بیماران ما حق دارند بدانند که نتایج بالینی، خطرها و هزینه‌های اضافی پذیرفته‌شده را توجیه می‌کند. اما گذشت زمان نشان خواهد داد که FDA تا چه اندازه از این پیشنهادها پیروی می‌کند.
دیدگاه
کمبود شواهد روشن دربارهٔ زمان‌بندی ایمنی‌درمانی در سرطان ریهٔ غیرسلول کوچک قابل جراحی در مرحلهٔ اولیه، خلأ بزرگی هم برای بیماران و هم برای پزشکان ایجاد می‌کند. در آینده لازم است مطالعات بالینی بیشتر و جامع‌تری برای پاسخ به این پرسش‌ها انجام شود. اما این فرایند می‌تواند زمان‌بر و پرهزینه باشد.
پزشکان در این مدت خواهند کوشید بر اساس شواهد موجود و وضعیت فردی بیماران، بهترین تصمیم‌ها را بگیرند. این موضوع بار دیگر نشان می‌دهد که قدرت پژوهش علمی در هدایت کار بالینی، در انکولوژی مدرن تا چه اندازه حیاتی است.
منابع
2. Neoadjuvant and Adjuvant Treatments for Early Stage Resectable NSCLC: Consensus Recommendations From the International Association for the Study of Lung Cancer
Spicer, Jonathan D. et al. Journal of Thoracic Oncology, Volume 19, Issue 10, 1373 - 1414
3. The Evidence Gap: Immunotherapy Timing in Early-Stage NSCLC? - Medscape - December 23, 2024.
آیا این مقاله برای شما مفید بود؟
بازخورد شما به بهبود محتوای ما کمک می‌کند.
نظرهای خوانندگان
نظر خود را بنویسید
نام و دیدگاه شما فقط پس از تأیید مدیر منتشر می‌شود. نشانی ایمیل شما هرگز به بازدیدکنندگان نمایش داده نمی‌شود.
اولین نظر را شما بنویسید.