Was sind personalisierte Behandlungen oder intelligente Medikamente bei Krebs? Wie und wann sollten sie angewendet werden?

Die in den letzten Jahren auch als Präzisionsmedizin bezeichneten personalisierten Behandlungen verwirren viele von uns, und Patienten sowie Angehörige verstehen dieses Thema nur schwer. Der Begriff intelligentes Medikament erscheint manchmal geradezu wie Zauberei, führt manchmal jedoch zu Enttäuschung und erschüttert das Vertrauen in Krebsbehandlungen. Sehen wir uns gemeinsam Präzisionsmedizin beziehungsweise personalisierte Behandlungen an.

Es gibt zwei wichtige Punkte, die wir wissen müssen

Um einem Patienten eine personalisierte Behandlung anbieten zu können, wird sein Krebsgewebe oder im Blut zirkulierende Tumor-DNA gewonnen und mit speziellen Methoden geprüft, ob der Tumor für intelligente Medikamente geeignet ist. Heute versucht man mit präzisen Genanalysemethoden, der sogenannten molekularen Pathologie, unabhängig vom Ursprungsorgan des Tumors die Genstörungen zu erkennen, die im Krebsentstehungsprozess die Hauptrolle spielen.

Ausgehend von den Ergebnissen prüft das multidisziplinäre Onkologieteam die bisherigen Studien und verfügbaren zielgerichteten Medikamente, bewertet die Situation und entscheidet, ob eine geeignete Behandlungsmöglichkeit für den Patienten besteht.

Historisch beruhte die Krebsbehandlung auf der experimentellen Auswahl zytotoxischer Chemotherapien (mit dem Ziel, Krebszellen abzutöten). Behandlungsauswahl und Studiendesign richten sich nach dem Gewebe, in dem der Krebs liegt (beispielsweise Lungen- oder Brustkrebs). Die seit mehr als 50 Jahren mit diesen Methoden erzielten Fortschritte bildeten die heutigen Behandlungsstrategien mit modernen Chemotherapien.

Bei den neuen, als Präzisionsonkologie - precision oncology - bezeichneten Behandlungsansätzen erfolgt unabhängig vom Organ mithilfe von Sequenzierungsmethoden der neuen Generation die Behandlungsauswahl anhand tumorspezifischer genetischer Unterschiede .

Was bedeutet das?

Früher nahmen wir an, dass ähnliche Organkrebsarten bei unterschiedlichen Menschen dieselben biologischen Eigenschaften hätten. Durch rasch hinzukommendes Wissen erkannten wir, dass sogar eine von einem einzigen Organ ausgehende Krebsart bei demselben Patienten unterschiedliche genetische Eigenschaften aufweisen kann, wenn sie sich an verschiedenen Körperstellen ansiedelt (Metastasen bildet).

In den letzten 20 Jahren wurden intelligente Medikamente für personalisierte Krebsbehandlungen bei ähnlichen genetischen Veränderungen in ähnlichen Organen eingesetzt. Dabei wurde noch etwas bemerkt: Ist die vom Medikament beeinflusste, krebsverursachende genetische Störung auch bei einem Krebs aus einem anderen Organ die Hauptursache der Krebsentstehung, kann dasselbe Medikament auch in dieser Patientengruppe wirksam sein.

Ein eindrucksvolles Beispiel für „Präzisionsmedizin“

Beispielsweise erwies sich Crizotinib (Xalkori), ein bei ALK-positiven Krebsarten als Untertyp fortgeschrittener Lungenadenokarzinome sehr erfolgreiches Medikament, auch bei myofibroblastischen Tumoren als wirksam, einer Art von Weichteilkrebs, bei der wir bisher keinen Erfolg erzielt hatten. Bei einem Patienten mit dieser Diagnose wurde im genetischen Material ALK-Positivität festgestellt, woraufhin er Crizotinib erhielt und ein sehr hoher Erfolg erzielt wurde. Bei diesem Patienten ohne Behandlungsoption hielt das Ansprechen auf Crizotinib 19 Monate an. Während ALK-Positivität bei Lungenadenokarzinomen mit %3-4 äußerst selten beobachtet wird, lag sie bei myofibroblastischen Tumoren bei %50; das Medikament war wie bei Lungenkrebs äußerst wirksam.

Das Ergebnis dieses behandelten Patienten eröffnete eine neue Behandlungsmöglichkeit für Patienten mit myofibroblastischem Krebs. Sein Behandlungsverlauf wurde im New England Journal of Medicine veröffentlicht. Dabei ist es in der Onkologie keineswegs einfach, von einer neuen Behandlungsstrategie zu sprechen. Eine Strategie ändert sich meist aufgrund von Ergebnissen aus Arzneimittelstudien mit vielen Patienten, die die neue Behandlung mit verfügbaren aktuellen Therapien vergleichen. Das bei einem Patienten mit seltenem myofibroblastischem Tumor durch Crizotinib erzielte Ergebnis wurde von der onkologischen Fachwelt als eindrucksvoll angesehen.

Wie zu sehen ist, können verfügbare intelligente Medikamente und neuerdings Immuntherapeutika unabhängig vom Organ eine wirksame Behandlungsoption für Krebsarten mit bestimmten genetischen und strukturellen Eigenschaften sein.

Eine der wichtigsten Fragen für Patienten und Wissenschaftler

Personalisierte Behandlungen, Neuerungen bei Immuntherapien , Chemotherapieanwendungen und minimalinvasive Behandlungen ohne Operation haben mit ihren erfolgreichen Ergebnissen den Erfolg onkologischer Therapien auf ein kaum glaubhaftes Niveau gebracht. Gleichzeitig ist die Behandlungsentscheidung bei lokal fortgeschrittenen und metastasierten, also fortgeschrittenen Patienten ebenso schwer zu planen und erfordert ein multidisziplinäres Team. Onkologische Fachkräfte erwartet bei Entscheidungen ein viel schwierigerer Prozess als früher. Neues Wissen aufzugreifen und in den Alltag zu übertragen, mehrere Fachgebiete an Behandlungsentscheidungen zu beteiligen und Zugang zu neuen Technologien zu erhalten, erfordert besonders organisierte Strukturen. Nach solch umfassender Organisation steht ein weiteres Problem vor der Tür: FINANZIERUNG. Wie und von wem sollen so viele neue Technologien, molekulare Tests und anschließende neue teure zielgerichtete Therapien oder Immuntherapien, manchmal auch Kombinationen, bezahlt werden?! Dies ist vielleicht die wichtigste Frage, die die gesamte Wissenschaft fordert.

2 große gegensätzliche Studien zu personalisierten Behandlungen

Die bemerkenswerteste klinische Studie in diesem Bereich wurde in Lancet Onkologie veröffentlicht. Diese SHIVA genannte Studie wurde 2015 auf dem ECC-Kongress in Wien vorgestellt und zog damals unser aller Aufmerksamkeit auf sich.

In der SHIVA-Studie wurden zwischen 2012-2014 insgesamt 741 Patienten auf die Eignung für 10 verfügbare zielgerichtete Medikamente untersucht. Unabhängig von Tumoreigenschaften und Ursprungsorgan wurden aktivierende Signalwege geprüft, also für eine zielgerichtete Behandlung geeignete Wege. Unter den 741 Patienten wurden bei 195 neben dem eigenen spezifischen Zielweg auch für andere Krebsarten typische, zielgerichtet behandelbare Wege festgestellt. Die Patienten wurden in zwei Gruppen mit 99 beziehungsweise 96 Patienten aufgeteilt. Eine Gruppe erhielt eine zielgerichtete Behandlung; die andere wurde in zwei Arme unterteilt und nach ärztlicher Wahl mit klassischer Einzel- oder Zweifachchemotherapie behandelt oder ohne Behandlung beobachtet. Am Ende zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen. Das Ergebnis war äußerst enttäuschend.

In einer weiteren Studie, die die Forschung zu diesem Thema umfassend bewertete, wurde bei mehr als 8000 Patienten unter zielgerichteter Therapie ein längeres Gesamtüberleben als bei anderen Patienten festgestellt. Diese Patientengruppe entstand aus einer Metaanalyse der Patientenergebnisse von 570 Phase-II-Studien.

Obwohl die Heterogenität der Studien und das gemeinsame Analysieren vieler kleiner Studien mit unterschiedlichen Krebsarten gewisse Nachteile darstellen, eröffnet dies einen allgemeinen Blick auf das Thema.

Welche Orientierung geben uns Studien zu personalisierten Behandlungen?

• Präzisionsmedizinbietet einen wirksamen Ansatz, indem sie anhand genetischer und molekularer Analysen Unterschiede zwischen Patienten bestimmt. Molekulargenetische Forschung zur Erkennung von Unterschieden in Tumorzellen ist für die Entwicklung zielgerichteter Medikamente neuer Generation sehr wichtig.
• Studien zur Bestimmung der klinischen Bedeutung personalisierter Behandlungen dauern weiterhin an.
• Eine der größten Schwierigkeiten in der Forschung zu personalisierten Behandlungen ist die Planung klinischer Studien. Da die aufgenommenen Patienten unterschiedliche Genstörungen haben, ist ein herkömmliches klinisches Studiendesign in der Präzisionsmedizin nicht möglich. Deshalb wurde eine wirksame klinische Studienmethode für Präzisionsmedizin entwickelt. Sie wird Basket und Umbrella genannt. Die folgende Abbildung zeigt diese Studienmethode.

Umbrella -Studien behandeln unterschiedliche genetische Mutationen einer einzigen Krebsart. Medikamente speziell gegen diese Mutationen werden erprobt. Basket -Studien erproben dagegen bei unterschiedlichen Krebsarten Medikamente speziell gegen eine einzige Mutation.

Wohin entwickelt sich personalisierte Präzisionsmedizin beziehungsweise individualisierte Medizin?

• Mit den Fortschritten moderner genetischer Techniken ist Präzisionsmedizin zu einem sich schnell entwickelnden Gebiet geworden. Zugleich zeigte sich die Notwendigkeit, Krebs multidisziplinär zu betrachten. Es muss betont werden, dass bei personalisierten Behandlungen noch Probleme zu überwinden sind. Beispielsweise führt das Fehlen bestimmter Standards bei Tests genetischer Testunternehmen zu falschen Ergebnissen. Dies verhindert eine wirksame Behandlung. Zugleich erschwert die tägliche Entdeckung neuer Genstörungen die Interpretation genetischer Tests. Deshalb müssen Onkologen mit molekulargenetischen Fachleuten zusammenarbeiten, die in Krebsgenetik kompetent sind.
• Gentests bei Krebs werden meist bevorzugt, wenn andere Behandlungen nicht ansprechen. Viele Faktoren wie Kosten und Verfügbarkeit tragen dazu bei. Gentests in frühen Krankheitsphasen könnten eine wirksame Behandlungsplanung ermöglichen.
• Klinische Studien zu personalisierten Medikamenten laufen noch. Deshalb hängt ihre breite klinische Anwendung von den künftigen Studienergebnissen ab.
• Zugleich ist die Krebsbiologie sehr komplex und weiterhin Gegenstand der Aufklärung. Tumorheterogenität und rasche Genmutationen erschweren unser Verständnis der Wirkung zielgerichteter Therapien.

Fazit

Personalisierte Onkologie ist eine sich rasch entwickelnde Wissenschaft. Genetische Technologien und zielgerichtete Therapien bringen durch ihr Zusammenwirken die Krebsbehandlung in eine gegenüber früher deutlich veränderte, für Patienten günstigere Position. Betrachtet man jedoch alle verfügbaren Daten, ist vieles noch nicht ausgereift. Komplexe genomische Informationen in die klinische Praxis zu übertragen und die passende zielgerichtete Behandlung zu geben oder den Patienten in eine geeignete laufende klinische Studie aufzunehmen, ist im Alltag nicht einfach. Unter allen Umständen haben Behandlungskosten ein für Staaten erschreckendes Niveau erreicht. Aus dem genetischen Profil eines Patienten können Sie schließen, dass eine noch nicht zugelassene Behandlung nützlich sein könnte. Dann erwarten Sie und den Patienten Probleme der Anwendung eines nicht zugelassenen Medikaments und mögliche rechtliche Fragen; für Patient und Familie kommen Schwierigkeiten durch die Behandlungskosten hinzu.